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1、损伤的修复再生细胞周期和不同类型细胞的再生潜能 各种组织的再生过程 损伤处细胞再生与分化的分子机制纤维性修复肉芽组织瘢痕组织创伤愈合皮肤创伤愈合骨折愈合损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所形成缺损进行修补恢复的 过程，称为修复（repair）,修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能。修复 过程起始于损伤，损伤处坏死的细胞、组织碎片被清除后，由其周围健康细胞分 裂增生来完成修复过程。修复过程可概括为两种不同的形式：由损伤周围的同 种细胞来修复，称为再生（regeneration），如果完全恢复了原组织的结构及功能， 则称为完全再生；由纤维结缔组织来修复，称为纤维性修复，以后形成瘢痕， 故
2、也称瘢痕修复。在多数情况下，由于有多种组织发生损伤，故上述两种修复过 程常同时存在。第一节 再 生再生可分为生理性再生及病理性再生。生理性再生是指在生理过程中，有 些细胞、组织不断老化、消耗，由新生的同种细胞不断补充，始终保持着原有的 结构和功能。例如，表皮的表层角化细胞经常脱落，而表皮的基底细胞不断地增 生、分化，予以补充；消化道粘膜上皮约1-2 天就更新一次；子宫内膜周期性脱 落，又由基底部细胞增生加以恢复；红细胞平均寿命为 120 天，白细胞的寿命长 短不一，短的如嗜中性粒细胞，只存活1-3 天，因此需不断地从淋巴造血器官输 出大量新生的细胞进行补充。本章乃指病理状态下细胞、组织缺损后发
3、生的再生， 即病理性再生。一、细胞周期和不同类型细胞的再生潜能细胞增殖周期由G期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（分 裂前期）和M期（分裂期）构成。在生理状态下，静止细胞处于G0期。不同种 类的细胞，其细胞周期的时程长短不同，在单位时间里可进入细胞周期进行增殖 的细胞数也不相同，因此具有不同的再生能力。一般而言，低等动物比高等动物 的细胞或组织再生能力强。就个体而言，幼稚组织比高分化组织再生能力强；平 时易受损伤的组织及生理状态下经常更新的组织有较强的再生能力；除了主要由 非分裂的持久细胞构成的组织外，多数成熟的组织都含有保持分裂能力的静止细 胞，当其受到刺激时，可重新进入细胞
4、周期。按再生能力的强弱，可将人体细胞 分为三类。1. 不稳定细胞（labile cells）这类细胞总在不断地增殖，以代替衰亡或破 坏的细胞，如表皮细胞、呼吸道和消化道粘膜被覆细胞、男性及女性生殖器官管 腔的被覆细胞、淋巴及造血细胞、间皮细胞等。这些细胞的再生能力相当强。2. 稳定细胞（ stable cells） 在生理情况下，这类细胞增殖现象不明显，在 细胞增殖周期中处于静止期（G0），但受到组织损伤的刺激时，则进入DNA合成 前期（G1）,表现出较强的再生能力。这类细胞包括各种腺体或腺样器官的实质 细胞，如肝、胰、涎腺、内分泌腺、汗腺、皮脂腺和肾小管的上皮细胞等；还包 括原始的间叶细胞及
5、其分化出来的各种细胞。它们不仅有较强的再生能力，而且 原始间叶细胞还有很强的分化能力，可向许多特异的间叶细胞分化。例如骨折愈 合时，间叶细胞增生，并向软骨母细胞及骨母细胞分化；平滑肌细胞也属于稳定 细胞，但一般情况下其再生能力较弱。3. 永久性细胞（permanent cells）属于这类细胞的有神经细胞、骨骼肌细胞 及心肌细胞。不论中枢神经细胞及周围神经的神经节细胞，在出生后都不能分裂 增生，一旦遭受破坏则成为永久性缺失。但这不包括神经纤维。在神经细胞存活 的前提下，受损的神经纤维有着活跃的再生能力。二、各种组织的再生过程一） 上皮组织的再生1被覆上皮再生 鳞状上皮缺损时，由创缘或底部的基底
6、层细胞分裂增生， 向缺损中心迁移，先形成单层上皮，以后增生分化为鳞状上皮。粘膜如胃肠粘膜 的上皮缺损后，同样也由邻近的基底部细胞分裂增生来修补。新生的上皮细胞起 初为立方形，以后增高变为柱状细胞。2腺上皮再生 腺上皮虽有较强的再生能力，但再生的情况依损伤的状态而 异：如果有腺上皮的缺损而腺体的基底膜未被破坏，可由残存细胞分裂补充，可 完全恢复原来腺体结构；如腺体构造（包括基底膜）被完全破坏，则难以再生。 构造比较简单的腺体如子宫内膜腺、肠腺等可从残留部细胞再生。肝细胞有活跃 的再生能力，肝再生可分为三种情况：肝在部分切除后，通过肝细胞分裂增生， 短期内就能使肝脏恢复原来的大小；肝细胞坏死时，不
7、论范围大小，只要肝小 叶网状支架完整，从肝小叶周边区再生的肝细胞可沿支架延伸，恢复正常结构； 肝细胞坏死较广泛，肝小叶网状支架塌陷，网状纤维转化为胶原纤维，或者由 于肝细胞反复坏死及炎症刺激，纤维组织大量增生，形成肝小叶内间隔，此时再 生肝细胞难以恢复原来小叶结构，成为结构紊乱的肝细胞团，例如肝硬化时的再 生结节。（二）纤维组织的再生在损伤的刺激下，受损处的纤维母细胞进行分裂、增生。纤维母细胞可由 静止状态的纤维细胞转变而来，或由未分化的间叶细胞分化而来。幼稚的纤维母 细胞胞体大，两端常有突起，突起亦可呈星状，胞浆略呈嗜硷性。电镜下，胞浆 内有丰富的粗面内质网及核蛋白体，说明其合成蛋白的功能很
8、活跃。胞核体积大， 染色淡，有1-2 个核仁。当纤维母细胞停止分裂后，开始合成并分泌前胶原蛋白， 在细胞周围形成胶原纤维，细胞逐渐成熟，变成长梭形，胞浆越来越少，核越来 越深染，成为纤维细胞（图 2-1）。图2-1（三）软骨组织和骨组织的再生软骨再生起始于软骨膜的增生，这些增生的幼稚细胞形似纤维母细胞，以后逐渐变为软骨母细胞，并形成软骨基质，细胞被埋在软骨陷窝内而变为静止的 软骨细胞。软骨再生力弱，软骨组织缺损较大时由纤维组织参与修补。骨组织再生力强，骨折后可完全修复（参见第三节）。（四）血管的再生1毛细血管的再生 毛细血管的再生过程又称为血管形成（ angiogenesis）, 是以生芽（b
9、udding ）方式来完成的。首先在蛋白分解酶作用下基底膜分解，该 处内皮细胞分裂增生形成突起的幼芽，随着内皮细胞向前移动及后续细胞的增生 而形成一条细胞索，数小时后便可出现管腔，形成新生的毛细血管，进而彼此吻 合构成毛细血管网（图2-2）。增生的内皮细胞分化成熟时还分泌W型胶原、层粘 连蛋白和纤维连接蛋白，形成基底膜的基板。周边的纤维母细胞分泌III型胶原及 基质,组成基底膜的网板,本身则成为血管外膜细胞，至此毛细血管的构筑遂告完 成。新生的毛细血管基底膜不完整，内皮细胞间空隙较大，故通透性较高。为适 应功能的需要，这些毛细血管还会不断改建，有的管壁增厚发展为小动脉、小静 脉，其平滑肌等成分
10、可能由血管外未分化间叶细胞分化而来。图2-22大血管的修复 大血管离断后需手术吻合，吻合处两侧内皮细胞分裂增 生，互相连接，恢复原来内膜结构。但离断的肌层不易完全再生，而由结缔组织 增生连接，形成瘢痕修复。（五）肌组织的再生 肌组织的再生能力很弱。横纹肌的再生依肌膜是否存在及肌纤维是否完全 断裂而有所不同。横纹肌细胞是一个多核的长细胞，可长达4cm，核可多达数十 乃至数百个。损伤不太重而肌膜未被破坏时，肌原纤维仅部分发生坏死，此时嗜 中性粒细胞及巨噬细胞进入该部吞噬清除坏死物质，残存部分肌细胞分裂，产生 肌浆，分化出肌原纤维，从而恢复正常横纹肌的结构；如果肌纤维完全断开，断 端肌浆增多，也可有
11、肌原纤维的新生，使断端膨大如花蕾样。但这时肌纤维断端 不能直接连接，而靠纤维瘢痕愈合。愈合后的肌纤维仍可以收缩，加强锻练后可 以恢复功能；如果整个肌纤维（包括肌膜）均被破坏，则难以再生，需由结缔组 织增生连接，形成瘢痕修复。平滑肌也有一定的分裂再生能力，前面已提到小动脉的再生中就有平滑肌 的再生，但是断开的肠管或是较大血管经手术吻合后，断处的平滑肌主要是通过 纤维瘢痕连接。心肌再生能力极弱，破坏后一般都是瘢痕修复。（六）神经组织的再生 脑及脊髓内的神经细胞破坏后不能再生，由神经胶质细胞及其纤维修补， 形成胶质瘢痕。外周神经受损时，如果与其相连的神经细胞仍然存活，则可完全 再生。首先，断处远侧段
12、的神经纤维髓鞘及轴突崩解，并被吸收；近侧段的数个 Ranvier 节神经纤维也发生同样变化。然后由两端的神经鞘细胞增生形成带状的 合体细胞，将断端连接。近端轴突以每天约 1mm 的速度逐渐向远端生长，穿过 神经鞘细胞带，最后达到末梢鞘细胞，鞘细胞产生髓磷脂将轴索包绕形成髓鞘（图 2-3）。此再生过程常需数月以上才能完成。若断离的两端相隔太远，或者两端之 间有瘢痕或其它组织阻隔，或者因截肢失去远端，再生轴突均不能到达远端，而 与增生的结缔组织混杂在一起，卷曲成团，成为创伤性神经瘤，可发生顽固性疼 痛。图2-3三、损伤处细胞再生与分化的分子机制就单个细胞而言，细胞增殖是受基因控制的，细胞周期出现的
13、一系列变化 是基因活化与表达的结果，已知的有关基因控制细胞生长的包括原癌基因（proto-oncogene）及细胞分裂周期基因（cell division cycle gene）等。然而机体 是由多细胞组成的极其复杂的统一体，部分细胞、组织丧失引起细胞再生予以修 复，修复完成后再生便停止。受损组织修复的完好程度不仅取决于受损组织、细 胞的再生能力，同时也受许多细胞因子及其他因素的调控。目前已知影响损伤处 细胞再生与分化的分子机制可概括为以下三个方面。（一）与再生有关的几种生长因子当细胞受到损伤因素的刺激后，释放一些生长因子（growth factors）,刺激 同类细胞或同一胚层发育来的细胞增
14、生，促进修复过程。尽管有许多化学介质都 可影响细胞的再生与分化，但以多肽类生长因子最为关键。它们除刺激细胞的增 殖外，还参与了损伤组织的重建。以下介绍几种已被公认并能分离、纯化的重要 生长因子。1. 血小板源性生长因子(platelet derived growth factor, PDGF) 来源于血 小板的a颗粒，能引起纤维母细胞、平滑肌细胞和单核细胞的增生和游走，并能 促进胶质细胞增生。2. 纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)生物活性十分广泛， 几乎可刺激所有间叶细胞，但主要作用于内皮细胞，特别在毛细血管的新生过程 中，能使内皮细胞分裂并诱导其
15、产生蛋白溶解酶，后者溶解基膜，便于内皮细胞 穿越生芽。3 表皮生长因子(epidermal growth factor， EGF)是从颌下腺分离出的一 种 6kDa 多肽。对上皮细胞、纤维母细胞、胶质细胞及平滑肌细胞都有促进增殖 的作用。4.转化生长因子(transforming growth factor，TGF)许多细胞都分泌TGF。 TGF-a的氨基酸序列有33%44%与EGF同源，可与EGF受体结合，故与EGF 有相同作用。TGF-p由血小板、巨噬细胞、内皮细胞等产生，它对纤维母细胞 和平滑肌细胞增生的作用依其浓度而异：低浓度诱导PDGF合成、分泌，为间接 分裂原；高浓度抑制PDGF受
16、体表达，生长受抑制。此外TGF-p还促进纤维母 细胞趋化，产生胶原和纤维连接蛋白，抑制胶原降解，促进纤维化发生。5 .血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 最初从肿 瘤组织中分离提纯，对肿瘤血管的形成有促进作用。也可促进正常胚胎的发育、 创伤愈合及慢性炎症时的血管增生。VEGF还可明显增加血管的通透性，进而促 进血浆蛋白在细胞基质中沉积，为纤维母细胞和血管内皮细胞长入提供临时基 质。由于仅内皮细胞存在VEGF受体，故其对其他细胞增生的促进作用都是间接 的。6.细胞因子(cytokines) 细胞因子也是生长因子，例如白介素I (IL-1) 和肿瘤坏死因子(TNF)能刺激纤维母细胞的增殖及胶原合成，TNF还能刺激血 管再生。此外还有许多细胞因子和生长因子，如造血细胞集落刺激因子、神经生长 因子、
