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1、验证方式的分类及概念第一节名词解释一、空调净化系统/HVAC是HeatingVentilationandAirConditioning的评点。二、挑战性试验/Challengetest旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。加干热灭菌程序验证过程中，在侍灭菌的玻璃瓶中，人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每cm2滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行过滤试验。三、最差状况/Worstcase系指导致
2、工艺及产品失败的几率比正常工艺条件高很多的工艺条件或状态。四、不合格限/Edge-of-failure指工艺的一个控制参数的值，工艺运行超过这一值的后果将是工艺失控，产品不合格。五、验证方案/ValidationProtocol指为实施验证而制定的-套包括待验证科目(系统、设备或工艺)、目的、范围、标准、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件。六、在线清洗/CIPCleaninginplace的译意，指系统或设备在原安装位臵不作任何移动条件下的清洗工作。七、在线灭菌/SIPSterilizationinplace的译意，常指系统或设备在原安装位臵不作任何移动条件下的蒸汽灭菌。八、预确认/P
3、requalification即设计确认，通常指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定。九、安装确认/Installationqualification(IQ)主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。十、运行确认/Operationalqualification(OQ)为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。十一、性能确认/Performancequalification常指模拟生产试验。十二、产品验证/Productvalidation指在特定监控条件下的试生产。十三、工艺验证/processvalidation也可译作过程验证、指与加工产品有关的工艺过程的
4、验证。十四、合格证明/Certification常指某一机器设备、设施安装后进行的检查和运行或某项工艺的运行达到设计要求而准予合格。十五、前验证/Prospectivevalidation系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证。十六、同步验证/Concurrentvalidation指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据、以证明某项工艺达到预定要求的活动。十七、回顾性验证/Rebosp06YGvaIida60n指以历史数据的统计分析为并础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。十
5、八、再验证/Revalidation系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。关键工序往往需要定期进行再验证。第二节验证的定义及概念WH01992年版的GMP对验证作了如下的定义：验证系指能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。美国FDA在1983年3月29日公布的生产验证总原则草案中曾把工艺验证定义为：一个有文件和记录的方案，它能使一项专门的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。从上面的定义可以看出，验证涉及药品生产的各个方面。它包括了影
6、响药品质量的各种因素。本书将要讨论的验证的内容除包括制剂和包装主体的各单元作业（如混气、干燥、压片、包衣、充填、配制、灌封、灭菌、贴签等作业）外、还包括介质（如水、压缩空气、氮气）、厂房、设备、规程（如检验方法、清洁规程）、计算机系统及原料药生产等。因此，本书取名药品生产验证指南。在制定验证方案、实施验证过程中，药厂碰到的-个重要问题是如何确定待验证项目的内容，如何设定待验证参数的范围。这样也就有必要进-步弄清验证的概念，弄清工艺开发和工艺验证这二者的关系及区别。工艺开发和工艺验证是产品开发过程中两个不同的工作阶段。工艺开发是工艺验证的前提，工艺验证则是产品开发的最后一道工序。二者最终的质量目
7、标是一致的，但它们的阶段目标显然各不相同。工艺开发是配方和工艺条件的优选试验，而工艺验证则以工艺的可靠性和重现性为目标，即在实际的生产设备和工艺卫生条件下，用试验来证实所设定的工艺路线和控制参数能够确保产品的质量，它通常不包括条件优选试验。例如，一个灭菌程序，对最终灭菌产品而言，应确保产品达到USP标准Fo8的要求，没有什么条件优化问题要加以考虑。在不同的装载方式条件下，确保灭菌釜冷点达到药典规定的最低灭菌要求则是灭菌釜工艺验证必须实现的目标。在另一些场合下，如某一系统的在线灭菌或在线清洗，采用什么样的方法和步骤最合适，这类工艺的验证往往也带有条件优选的性质。但其立足点毕竟是在验证上，而不是在
8、优选上。实施验证中另一令人头痛的问题是如何设定最差条件。所谓最差条件系指包括标准操作规程在内的导致工艺及产品失败的几率比理想条件高得多的条什，但在很多情况下，最差条件是难以人为设定的，如在培养基灌装过程中人为地设定一个高的微粒或微生物计数的工艺环境是不切实际的。许多个变量，许多个可能状况的排列组合可能导致无数个验证方案。这里，重要的问题是从产品和工艺开发的资料中去弄清什么是关键变量并按照经验来预示可能的最差工艺条件。在验证中应当考查的是影响产品适应性的那些关键的工艺变量。这些应是工艺开发完成时已经应当明确的内容，不应当拖到工艺验证阶段由生产工厂来解决。应当明确，在工艺验证中近行某种挑战性试验即
9、苛刻条件试验，其目的是：当工艺控制参数处在实际生产中可能出现的最差状况下，考查产品是否会受到不良影响。这项试验的目的并不是去系统地考查产品不合格所相应的工艺控制参数的确切范围。如果用X轴表示工艺运行参数的变化范围，用Y轴来表示受其影响的质量指标状况，那么可以获得二者的关系的示意图。从图1-2（验证控制参数-质量指标状态示意图）（略）中可以看出，工艺验证方案的设计以确认实际生产中工艺控制条件的变化是否影响合格范围为目的。但在验证结束以后、在生产运行中，通常把控制参数设定在合格范围内，以至由于某种原因造成工艺参数范围略有飘移时，质量仍可处在合格范围以内。对验证有关概念的讨论应当为验证方案的制定以及
10、开发部门和生产部门之间的工作责任的划分提供基础。在很多情况下，工艺开发和验证并非由同一个单位完成，工艺开发单位不管是否在开发的最后阶段进行了工艺验证，在将所开发的工艺移植到生产工厂去实施时，他们仍应承担指导生产工厂进行验证的义务。第三节常见验证方式的内容及应用条件按照产品和工艺的要求以及设备变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。一、前验证前验证是正式投产品的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺
11、或过程。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证。因为药品的无菌是一个相对的概念，即没有绝对无菌的制剂，无菌也不是某个产品可以只靠最终成品无菌检查的结果来判断的特性。对最终灭菌产品而言，成品的染菌率不得超过百万分之一；对不能最终灭菌的产品而言，则不越过千分之一。例如氨基酸以及葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌，冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶、胶塞的灭菌以及最终可以灭菌的产品的灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于这种类型。验证可以认为是这类产品安全生产的先决条件，因此要求在工艺正式投入使用
12、前完成验证。新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。除了上述进行前验证必要性的理由外，对于一个新品及新工艺来说，还应当注意到采用这种验证方式的一些先决条件。因为验证的目标是考察工艺的重现性及可靠性，并不是优选工艺条件，更不是优选处方。因此，验证加必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资料的审查中应能确信：（一）配方的设计，筛选及优选确已完成。（二）中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清。（三）已有产品及生
13、产工艺方面的详细技术资料，包括有文字记载的产品稳定性考查资料。（四）至少完成了一个批号的试生产，从中试放大至试生产没有出现过明显的数据飘移现象。为了使前验证达到预计的结果，生产和管理人员在验证之前进行必要的培训是至关重要的，他们应当了解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性。二、同步验证我们在前面的名词解释中，把同步验证解释为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。采用这种验证方式的先决条件是：一有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；一有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好；一对所验证的产品或
14、工艺已有相当的经验及把握。在这种情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两样东西：一是合格的产品，二足验证的结果即工艺的重现性及可靠性的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求这种验证方式的应用在历史上曾有过争议，争议的焦点是它缺乏可靠性。因此，应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险，切勿滥用这种验证方式。三、回顾性验证当有充分的历史数据可以利用时，可以采用这种验证方式进行验证。同前验证的几个批的数据相比、其优点是积累的资料比较丰富，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好
15、。回顾性验证也应具备若干必要的条件。这些条件包括：-有至少6批符合要求的数据，有20批以上的数据更好3；一检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析；一批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果设定的转速，最终混合的时间都没有记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如，成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）；一有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准、洁净区的级别、分析方法、微生物控制等。同步验证、回顾性验证可用于非无菌工艺的验证，而二者相结合的验证方式尤为常见。在移植一个现成的非
16、无菌产品时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。这些数据和资料包括：一批成品检验的结果；一批生产记录中的各种偏差的说明；一中间控制检查的结果；一各种偏差调查报告，甚至包括产品或中间体不合格的数据等。系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的最差条件，预示可能的故障前景。回顾性工艺验证还可能导致补充性验证方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划、以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。最后，应由有关领导审查和批准这
