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1、药品注册现场核查模式探讨上海市食品药品监管局认证审评中心张清，吴浩，孙轶康，周坛树，高敏洁，朱娟在药品注册过程中进行现场核查，是确证药品注册申报资料的真实性、准确性和 完整性，从源头上保证药品安全有效的重要举措，是我们药品研究监督管理工作的主 要手段之一。目前我国的药品注册现场核查，主要是针对药物临床前研究（药学研究 和药理毒理研究）及样品试制等情况进行现场核查，以及相关的有因核查，而对药物 临床试验的核查，药品批准上市前的生产现场检查，以及常规的药品研究监督抽查， 尚在逐步的探索、完善之中。为了建立更加行之有效的核查模式和方法，本文在剖析 我国药品注册现场核查现状的基础上，结合美国FDA的药
2、品注册管理体系及现场核查 状况，探讨我市药品注册现场核查的新模式、新方法。一我国药品注册的管理体系、法规依据、主要环节及现场核查的重要意义1我国药品注册的管理体系我国药品注册的管理体系分国家及省级二个层面：国家食品药品监督管理局（SFDA）主管全国的药品注册工作，包括对所有申请上市 药品的临床试验、药品生产和进口进行审批。主要分管部门有药品注册司和药品安全 监管司。SFDA下设有具体事务性执行机构，包括：药品审评中心，负责药品技术审评 工作；中国药品生物制品检定所，负责创新类药物和生物制品等的注册检验工作；药 品认证管理中心，主管GLP、GCP和GMP认证等工作；药品评价中心，进行上市后药 品
3、的再评价和不良反应监测等。省级药品监督管理部门受国家局委托负责药品注册申报资料的形式审查和现场 核查等药品注册审查、审批的前期工作，省级药品检验所负责除中检所注册检验品种 以外的注册检验工作。部分省（市）下设有具体事务性执行机构，对应国家的认证、 审评、评价等中心，承担或部分承担省级药品监督管理部门的行政审查职能，或者技 术审评工作。我国的药品审批方式为国家一级审批，实行主审集体负责制、相关人员公示制和 回避制、责任追究制，省级药品监督管理部门在国家食品药品监督管理局的业务指导 下根据政策法规的要求开展工作。2法规依据目前我国药品注册管理的主要法规依据有：中华人民共和国药品管理法、中 华人民共
4、和国行政许可法、中华人民共和国药品管理法实施条例和药品注册 管理办法等。法规明确：药品监督管理部门有权按照法律、行政法规的规定对报经其审批的药 品研制和药品的生产、经营以及医疗机构使用药品的事项进行监督检查，有关单位和 个人不得拒绝和隐瞒；国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区、直辖市人民政 府药品监督管理部门对申报药物的研制情况及条件进行审查，对申报资料进行形式审 查，并对试制的样品进行检验；药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研 究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申 报资料的真实性、准确性和完整性。3药品注册的主要环节药品注册，是指国家食品药
5、品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定 程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同 意其申请的审批过程。它主要包括以下几个环节：注册申报，资料签收，形式审查， 受理，现场核查，生产现场检查，技术审评，行政审批。在整个药品注册工作环节中，省局主要的职责是受国家局委托对申报资料进行签 收、形式审查、受理、现场核查和部分生产现场检查，少量技术审评及部分补充申请 的审批，其中现场核查和生产现场检查是注册工作的重点和核心之一。4药品注册现场核查的重要意义药品注册现场核查的内容主要包括对药学研究、药理毒理研究、临床试验的现场 核查和生产现场检查。药品注册现场核查工作
6、是法律赋予药品监督管理部门的神圣职责，把好药品注册 现场核查这一道关口，从源头上保障批准的上市药品安全有效和质量可控，是我们对 人民健康用药负责的具体体现。这项工作也是国家局药品审评中心进行技术审评和国 家局进行行政审批的基础。因为只有真实规范的药品研究工作，才能取得科学严谨的 实验数据，才能保证药品上市后安全有效、质量可控。同时，严格的药品注册现场核 查也有利于创造一个公平竞争的药品研制环境，规范药物的研究和开发过程，保护正 规合法企业的利益。近两年的药品注册专项核查工作，使我们对搞好药品注册现场核 查工作的紧迫性和重要性有了更深的理解。一些申报中的不规范甚至虚报造假行为， 严重扰乱了药品研
7、制秩序，而缺乏对药品安全有效、质量可控深入细致的研究工作， 也给上市药品的使用带来隐患。做好药品注册现场核查工作，将进一步促进我国新药 研发工作健康有序地发展。二 美国药品注册的管理体系，核查的主要模式和内容纵观世界各国的药品注册管理体系，美国因其一体化的药品管理和成熟完善的 审评机制，得到许多国家的广泛认可。1美国药品注册的管理体系美国药品注册由美国食品药物管理局(FDA)主管。FDA是美国卫生和公众服务 部下属的一个局，是高度集权的联邦政府执法机构。从内部机构设置来看，FDA设有 总部、6个区域(Region)办公室、21个地区(District)办公室和130个派出检查站。FDA总部下设
8、有6个中心，主要负责药品注册管理的是药物审评与研究中心CDER (负责化学药、抗生素等)和生物制品审评与研究中心CBER(负责疫苗、生物制品等)。 他们的职责包括药品注册的受理、技术审评、稽查任务的分派与评价、作出注册与否 的决定、上市后不良反应收集与评价等。FDA从研究、审评、上市后不良反应监管都 是由一个部门统一管理，同一小组具体负责，形成了高效、协调一致的管理体制。FDA的核查员队伍非常专业化，不仅有很强的专业背景，也不允许有任何社会兼 职。对于所有新加入的监管人员，FDA都要对其进行法律和政策方面及有关科学技术、 监督技巧、管理规范程序等的上岗培训和教育，并由有经验的监管官员至少带教1
9、年。 FDA还经常对监管人员进行有针对性的监管技巧培训，定期考核。同时，为适应科学 和社会的发展，FDA还保证提供不间断的专业教育和核心能力的培训，以维持监管人 员的工作水平。另外，FDA还通过设立主任奖学金的方式，鼓励、资助优秀雇员进修 和提高。2美国FDA新药和仿制药品的注册管理美国新药注册分二个阶段：新药临床申请(IND，investigational new drug application)和新药上市申请(NDA ，new drug application )。FDA除对申报资料进行审查外，还进行批准前的检查，对新药研制过程的档案资 料及GLP、GCP和GMP条件进行实地考察。FDA
10、通常用平均2年的时间审查，核准有关的 资料和数据，同时进行市场调查。FDA将仿制药定义为应与原创药是一致的，无论是在剂型、规格、给药途径、质 量、药效特征以及适应症方面都是等同的。FDA 一般不要求对仿制药进行复杂及昂贵 的动物试验和临床研究，因此仿制药的申请又被称为简化的新药申请ANDA ( Abbreviated New Drug Application ) o在所有的资料通过审查以后，FDA会对申报厂家进行批准前的一次现场考核。此 次考核的内容与cGMP(现行的药品生产质量管理规范)的内容相符，并结合申报资 料的具体情况进行。现场考核的不合格，将直接导致整个申报的失败。3美国FDA药品注
11、册现场核查的模式和内容FDA对于药品申报的要求是多方面的，严格而具体。除了实验室的研究工作之外， 其对于生产条件的要求也很高，以此来保证药品的安全有效性。FDA还根据每项工作的具体要求，制订出详细的工作守则，指导FDA雇员的工作。 如调查操作守则(Investigations Operations Manual , IOM)和管理程序守 则(Regulation Procedures Manual ,RPM)等。详细的工作守则加上统一的规范培 训保证了检查人员在进行检查时操作整齐划一。根据美国的药品法规，新药批准期间及其批准上市后，申报单位必须随时接受FDA 的核查，核查场所可以是新药的申报单
12、位、临床研究单位、实验机构或技术转让单位 等。FDA与药品注册相关的检查主要有2种形式：1) NDA/ ANDA批准前的检查(PAI)： PAI是从FDA总部的CDER开始的，在中心 审查NDA/ ANDA时，要求地区办公室检查药品生产设备。现场核查员如发现申报文件 中数据的疏漏，或数据的真实性(包括相对应的原始数据等)存在问题，将直接影响 申报的成败。该项检查除核实所有试验、仪器使用的原始记录所获得的数据是否保证 完整、真实，与申报资料数据一致，是否与cGMP相符外，还包括研究数据是否能指 导工艺验证；研发是否符合规范(GLP,GCP,GMP)等等。2) 批准NDA/ ANDA的检查：也就是
13、药品将要上市时的检查，FDA检查的重点是评 价申报单位的验证程序。该验证要求公司确保每批与每批之间，每天与每天之间，甚 至每年与每年之间生产的产品是一致的。同时必须确保公司没有改变产品的生产工 艺、标签和质控试验，且产品扩大生产的规模应符合要求。检查者在上述两次检查中都要取样分析产品成分是否与所制订的标准一致，同时 确认试验方法是否适当，以及一致性的程度。三我国的现场核查模式，中美现行核查模式的比较1我国目前的现场核查模式目前我国对药品注册的现场核查，也分为申请临床和申请生产注册的现场核查二 个阶段。现场核查的方式，一般都是事后检查，即在研究（试制）工作结束，申报单位递 交完成的研究资料以后进
14、行。承担现场核查的主体，对新药而言，在新药临床试验（生产）申请受理后，由省 级药品监督管理部门对临床前药学研究、药理毒理研究情况，临床试验情况，临床试 验用药物制备的情况和条件，以及样品试制、稳定性试验等研究情况进行核查。在新 药生产申请经国家局药品审评中心审评符合规定后，由国家局药品认证管理中心组织 对其进行生产现场检查。对仿制药来说，在申报资料受理后，直接由省级药品监督管 理部门对研制情况和原始资料进行现场核查，并根据申请人提供的生产工艺和质量标 准组织进行生产现场检查。2中美现行核查模式的比较1）核查的目的基本一致无论是我国药品注册中的现场核查还是美国FDA新药、仿制药批准期间的核查，
15、其目的都是为了考察药品的研究、开发、临床试验等工作是否与本国药品管理法规要 求相符，原始记录是否与提交的文件资料一致，为最终评价新药的安全性、有效性提 供依据。2）核查的组织体系不同FDA是高度集权的联邦政府执法机构，其工作不受地方州的管辖，保持相对独 立。FDA雇用了近万名全日制工作人员，涉及医生、律师、生物学家、毒理学家、工 程师等多个专业领域，主要目标是确保在美国上市的药品安全有效。监管人员数量的 保障，保证了 FDA有专职的核查员队伍来负责国内和国外的药品现场核查工作，而且 不仅仅针对申请注册药物在注册期间的核查，还包括对上市药品的GMP检查。这样的 一支队伍使FDA的要求“把GMP的
16、精神始终贯穿于药品研制到生产整个过程中”得到 了更好的贯彻，其从上到下的互相协调，确保FDA的监管部门能及时发现问题、解决 问题，从而在全国范围内构成一个独立、强大、权威的药品监管网络。我国建立的是“国家食品药品监督管理局及省以下垂直管理的药品监督管理体 系”，省级食品药品监督管理局在实际工作中须接受SFDA和省级政府的双重领导， 同时由于监管人员数量的严重紧缺，许多省局成立了下属的行政事务执行机构或技术 审评机构，将申请注册的申报资料的签收、形式审查和现场核查等工作委托给了这些 机构去完成，还有不少省局是通过外聘专家来完成现场核查工作的。3）核查的方式不同美国FDA对于新药和仿制药品在注册期间的核查方式包括了现场考核、研究人员 的调查与考核、数据听证会、会议复审等，核查方式多样。而我国对于新药、仿制药 品在注册期间的核查主要是现场核查，核查的方式较为单一。
