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1、类 别：工艺验证（生产） 编号：颁发部门：生产部燀制工艺验证方案起草人：_年_月_日审核人：_年_月_日 批准人：_年_月_日目录一、引言1.验证对象验证对象为中药苦杏仁燀制生产工艺中所有的生产工序，包装部分。参见苦杏仁燀制生产工艺规程草案TS-GY-CP-002-00。2.验证原因及目的苦杏仁，在生产扩建的情况下，为验证苦杏仁燀制生产工艺在使用规定的原辅料、生产设备以及厂房设施，按照注册批准的工艺、质量监控方法，能够持续稳定地生产出适合预定用途、符合注册批准和质量标准的产品。具有可靠性、稳定性和重现性，因此特进行本次连续三批的工艺验证。3.验证范围本次验证是苦杏仁燀制生产工艺的验证。二、验证
2、组织职责和机构1.验证委员会部门姓名职务职责验证职务质量部部质量部经理验证方案的审核批准及工艺验证合格证书的签发验证评审委员会组长QA主管评价工艺验证结果，审核验证方案，批准验证报告，对工艺验证进行最终评价和建议验证评审委员会组员QC主管审核与QC相关的验证文件，负责安排验证相关样品的检测QA负责审核验证方案和报告，工艺验证结果的评价生产部生产部经理审核验证方案和报告，并对验证报告最终结论进行评价生产部副经理负责验证方案和报告的审核设备部设备主管负责验证方案和报告的审核2.验证小组部门姓名职务职责验证职务生产车间车间主任负责审核车间验证方案和验证报告验证小组组长车间主管按照批准的验证方案组织实
3、施验证，组织人员在验证过程中填写验证报告并对验证过程进行监督验证小组组员操作工负责三批工艺验证的生产质量部化验员验证过程相关样品检测质检员对验证实施过程进行监督，并取样三、验证实施计划1.验证实施范围根据苦杏仁燀制关键性评估，存在低风险13项，中风险1项需在工艺验证中进行确认，具体见附件四。2.验证依据药品生产验证指南（2003版）药品生产质量管理规范（2010版）药品GMP指南（2010版）苦杏仁燀制生产工艺草案TS-GY-CP-002-003.验证时间安排3.1验证方案的制订、审核批准时间：_年_月_日至_年_月_日3.2验证实施前培训：_年_月_日至_年_月_日3.3验证组织实施：_年_
4、月_日至_年_月_日3.4验证报告的编写与归档：_年_月_日至_年_月_日若验证时间有变化，应填写验证变更审批表提出验证变更申请，获批准后实施变更，并附入验证方案中。四、风险评估1.项目概述根据2010版GMP第一百三十八条规定：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效的控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。为评估影响燀苦杏仁质量因素，进行工艺关键性风险评估。2.风险评估风险评估分为三个阶段：风险识别、风险分析、风险评价。3.风险控制风险控制分为两个阶段：风险降低、风险接受。4.风险定性标准4.1.严重性（S）：对于某个危险因素可能结果的量度。测
5、定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、顾客满意度的影响。验证程度分为十个等级，如下：权重严重性等级在产品质量/或法规方面可能导致的后果对患者造成的后果对设备或操作者的影响10极高可能会导致药监部门吊销药品生产许可证或撤销GMP证书可能会导致严重的健康伤害，导致群体性重大不良反应或者死亡在无任何警告的情况下影响到安全或不符合GMP法规9非常高可能会导致严重的健康伤害，给患者造成终身残疾在有警告的情况下影响到安全或不符合GMP法规8很高可能会产生不符合GMP的关键缺陷，或者导致上市药品召回可能对患者身体健康产生中度残疾基本功能丧失（无法运行、不影响安全，产品出现缺陷）7高可能对患者身体健康产
6、生暂时的或可治愈的重大伤害预期功能降低（可以运行，性能降低，产品出现质量缺陷）6中等可能会产生不符合GMP、SOP的重要缺陷，产品质量不能满足内控质量标准患者稍加注意可观测或感受到产品的缺陷且拒绝使用，会影响到医院的正常医疗活动次要功能丧失（无法运行，不影响安全，产品不会出现质量缺陷）5低可能会产生不符合GMP、SOP的一般缺陷，产品质量满足内控标准，但比以前有明显波动患者容易观测或感受到产品的缺陷且拒绝使用，会影响到医院的正常医疗活动次要功能降低（无法运行，不影响安全，产品不会出现质量缺陷）4很低可能会产生不符合GMP、SOP的一般缺陷，不会影响产品质量患者很容易观测或感受到产品的缺陷，并拒
7、绝使用，需要进行向患者解释和处理方同意使用，不影响医院的正常医疗活动外观、噪音、舒适性等存在缺陷，非常明显3轻微患者很容易观测或感受到产品的缺陷，需要进行向患者解释和处理方同意使用，不影响医院的正常医疗活动外观、噪音、舒适性等存在缺陷，比较明显2很轻微不违反GMP、SOP的轻微缺陷对患者健康的影响可以忽略外观、噪音、舒适性等存在缺陷，不明显1无对患者健康无影响无可探测的影响4.2.可能性（O）：风险发生可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值，建立以下等级：权重发生的可能性等级10很高危害几乎可能避免98高一般与以前经常发生危害的过程相似的过程有
8、关76中等一般与以前时有危害发生，但不占主要比例的过程相类似的过程有关543低很少几次与相似过程有关的危害2很低很少几次与几乎完全相同的过程有关的危害1极低危害不大可能发生，几乎完全相同的过程也未发生过危害4.3.可检测性（D）：在潜在的风险造成危害前，检测发生的可能性，定义如下：权重可检测性等级确认标准10几乎不可能没有已知的控制方法能找出失效模式9很微小现行控制方法找出失效模式的可能性很微小8微小现行控制方法找出失效模式的可能性微小7很小现行控制方法找出失效模式的可能性很小6小现行控制方法找出失效模式的可能性小5中等现行控制方法找出失效模式的可能性中等4中上现行控制方法找出失效模式的可能性
9、中等偏上3高现行控制方法找出失效模式的可能性高2很高现行控制方法找出失效模式的可能性很高1几乎肯定现行控制方法几乎肯能找出失效模式，已知相似过程的可靠的探测控制方法4.4.风险优先数量等级判定（PRN）判定公式RPN风险等级是否可接受是否采取措施RPN=SPD1RPN27低是是27RPN64中是提高可检测性及/或降低可能性来降低最终风险水平。64RPN125高否4.4.1.PRN=严重性（S）发生可能性（O）可检测性（D）4.4.2.根据RPN值大小，参照以下范围确定后续是否采取降低风险的措施：4.4.2.1当RPN值落到高风险区，即64RPN125时，必须立即采取措施；4.4.2.2当RPN
10、值落到中风险区，即27RPN64时，必须采取措施，在合理的前提下将风险降低到尽可能低的范围；4.4.2.3当RPN值落到低风险区，即1RPN27时，表示风险在可接受范围内，当前措施能有效控制风险；5.风险管理的实施5.1产品质量属性评估-关键工艺步骤评估，见附件一。5.2质量风险评估，见附件二。5.3风险项目列表，见附件三。6.风险评估结论通过此次对苦杏仁燀制工艺及设备中存在的风险进行识别，确定了影响苦杏仁产品质量的因素，其中发现低风险13项，中等风险1项，高风险0项，对于中等风险项目车间增加相应的措施，使风险降至接受范围。车间也将对风险评估在工艺/设备验证中对影响产品质量的因素进行验证，确保
11、苦杏仁燀制按照验证指标进行生产，其理论指标符合质量标准要求。验证合格后车间将严格按照工艺规程、SOP要求生产，以确保苦杏仁燀制生产过程中的风险处于可接受的范围内。五、验证内容1.概述燀苦杏仁：本品为蔷薇科植物山杏Prunus armeniaca L. var. ansu Maxim. 、西伯利亚杏Prunus sibirica L.、东北杏Prunus mandshurica ( Maxim.) Koehne或杏Prunus armeniaca L.的干燥成熟种子，呈扁心形。表面黄色至棕黄色，微带焦斑。有香气，味苦。车间结合工艺、环保、消防、安全等多种要求按照GMP设计、建造的厂房和生产线；该
12、产品配套的设备规格、生产介质等完全满足工艺控制参数要求；生产过程中对于“三废”的综合利用和“三废”的处理完全能够保证不对周围环境产生污染。上述生产条件及合理的工艺过程，为证明苦杏仁燀制生产过程的稳定性及生产系统的可靠性，车间按照新版GMP要求对生产工艺进行验证，本验证方案从苦杏仁燀制进行三批验证。在工艺验证前，所有的生产设备、设施、检验方法以及公用系统同步进行全面的确认，仪器、仪表均进行了校验。2.验证前准备工作2.1验证支持性文件2.1.1生产和检验用文件确保苦杏仁燀制生产及检验相关文件齐全、有效。文件名称文件编号生效日期苦杏仁燀制生产工艺规程草案燀苦杏仁批生产记录草案燀苦杏仁质量标准燀苦杏
13、仁检验规程结论：确认人/日期： 复核人/日期：2.1.2相关系统确认确保厂房、设备设施经过确认，并在确认合格有效期内。文件名称文件编号是否合格再确认时间车间厂房确认结论：确认人/日期： 复核人/日期：2.1.3相关设备的确认设备名称设备编号文件编号是否合格再确认时间热风循环烘箱SOP-SC-SB-007-00滚筒式炒药机SOP-SC-SB-008-00结论：确认人/日期： 复核人/日期：2.2生产和检验设备确认确保所有生产和检验用仪器经过校验，并在计量有效期内。名称（型号）编号精密度有效期至电子称快速水分测定仪高效液相色谱仪结论：确认人/日期： 复核人/日期：2.3生产前人员培训情况确认验证实施相关人员均须经过培训，培训合格后方可进行验证相关操作。培训见附件12.4
