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1、 药物性肾损害药物性肾损害，指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，是由包括中草药在内的不同药物所致、具有不同临床特征和不同病理类型的一组疾病。近年来由于各种抗菌药物的广泛应用或滥用药物致使药物引起的急慢性肾衰的报道日渐增多，其中急性肾衰约占34.2%，同时由于部分医师对药物毒副作用认识不足或将药物的中毒症状误认为原发性肾脏病的表现而延误治疗，甚至发展为不可逆转的肾衰。因此，了解药物对肾脏的毒性作用并合理用药，对于最大限度地降低药物性肾损害的发生具有重要的临床意义。一、概述（一）、药物性肾损害的发病机制1、直接肾毒性 药物通过直接损害机制损伤肾小管。其直接作用与
2、浓度有关，当药物在肾小管内浓度增高至中毒浓度时可直接损伤肾小管上皮细胞。当毒素浓度低时，主要损害小管细胞的功能，在近端小管引起Fanconi综合症；在远端小管可引起浓缩功能及排酸功能丧失。如毒素浓度高，则可导致小管细胞坏死，在近端小管诱发急性肾功能衰竭；在远端小管引起肾性尿崩症或肾小管性酸中毒。2、免疫反应 某些药物及其降解产物与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，使其成为抗原从而诱发免疫反应；此外坏死的肾小管上皮细胞亦可成为抗原，致使自身抗体形成，通过抗原-抗体复合物机制导致肾小管和肾间质的病变。免疫反应性肾损害一般与药物的剂量无关。3、梗阻性因素 某些药物如磺胺、氨甲喋呤等可在尿路中形
3、成结晶堵塞肾小管、肾盂、肾盏或输尿管，因尿路梗阻而引起急性肾功能衰竭。4、肾脏血流动力学改变 某些药物（如二性霉素B、NSAIDS、止痛剂等）可引起肾血管收缩、肾血流量减少下降而致肾损害。5、药物性肾损害诱发因素 原有肾病变，特别是已有肾功能减退、低蛋白血症、血容量不足、严重贫血及老年患者等，均使药物对机体的毒性加大，常诱发肾损害。（二）、药物性肾损害的肾脏病理改变各种药物(特别是抗菌药物)对肾脏某些部位有特殊的亲合力，因而不同药物所致肾病变的组织学变化有所不同，其中以肾小管间质受累最为常见，肾小球和肾血管受累者较少。 1、以肾小管间质受累为主者（1）急性肾小管坏死 以氨基甙类抗生素引起者最为
4、常见，其次是头孢类抗生素，系由药物对近端肾小管上皮细胞产生直接毒性所致。二性霉素B、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、大剂量青霉素等对远端肾小管上皮细胞的直接毒性亦可导致急性肾小管坏死。主要病理改变表现为近端肾小管上皮变性、坏死、基底膜断裂及间质水肿。重症病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。 （2）急性过敏性间质性肾炎 常由于青霉素族(如半合成青霉素、新青霉素I、II、III、青霉索G、氨苄青霉素等)及头孢菌素类的过敏反应所致。肾间质呈变态反应性炎症病理变化，表现为肾间质高度水肿、有多数嗜酸细胞、淋巴细胞及单核细胞浸润，IgG沿肾小管基底膜呈线样沉积，常伴C3沉积，同时见肾小管上皮细胞变性及坏死。
5、2、以肾小球受累为主者 非甾体类消炎药、利福平、青霉素、青霉胺所致的肾损害可以肾小球受累为主。病理变化表现为肾小球肾炎。药物不同，病变类型亦可能不同；利福平可引起新月体肾炎，消炎痛、青霉胺或青霉素可引起肾小球轻微病变、局灶增生性肾炎、新月体肾炎或膜性肾病。 (三)、药物性肾损害的临床表现 药物性肾损害在临床上常表现为以下几种综合征。 1、急性肾衰综合征 药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多为非少尿型，用药后每日平均尿量常大于1000m1，但血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗量下降，可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。停药后肾功能渐恢复，肌酐清除率复升，进入多尿期后血肌酐及尿素氮降至正
6、常范围。肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常则需半年至一年之久。重症、病情复杂者及老年患者肾功能损害常难以恢复而逐渐演变为慢性肾功能不全，需依赖透析治疗以维持生命。 2、急性过敏性间质性肾炎综合征由于药物过敏所致，临床表现为用药后出现： 全身过敏反应，包括药物热、药疹、全身淋巴结肿大及关节酸痛、血嗜酸白细胞计数升高、血IgE升高。 肾脏过敏反应，表现为无菌性白细胞尿，尿沉渣见嗜酸性白细胞占13以上。 肾小管功能减退，重症可导致急性肾衰。 3、急性肾炎综合征或肾病综合征 由药物诱发免疫反应而导致肾小球肾炎临床表现为蛋白尿、血尿、血压升高及浮肿。少数病例出现大量蛋白尿而呈肾病综合征表现。肾小球滤过功
7、能减退，肌酐清除率下降，血肌酐及尿素氮正常或升高。 4、急性梗阻性肾病综合征 由于药物结晶梗阻尿路，致使患者突然无尿、血尿素氮及肌酐迅速升高，同位素肾图示梗阻图形。二、临床上几种常见的药物性肾损害（一）抗生素引起的肾损害 抗生素和其他药物一样，大多是经肾脏排泄。由于某些抗生素所造成的肾损害临床表现往往缓慢发生，不易察觉，而发展成为不可逆性肾功能衰竭甚而造成死亡。当前抗菌药物的广泛应用，尤其是大剂量和联合应用时，对肾脏的毒性作用更应引起临床工作者的重视。1、抗生素肾毒性的机制(1) 药物对细胞的直接毒性作用 绝大部分抗生素及其代谢产物要经过肾脏的排泄或代谢，在此过程中可直接损伤肾组织。此种组织损
8、伤程度常与药物剂量及疗程呈正相关关系，当药物在肾小管内浓度增高至中毒水平时，可直接损伤肾小管上皮细胞。(2) 药物引起的免疫反应或过敏反应 某些抗生素及其代谢产物与宿主蛋白相互作用使其成为抗原或半抗原，而诱发机体抗体的产生，抗原-抗体复合物沉积于肾小球毛细血管基底膜及小动脉基底膜上，此外坏死的肾小管上皮细胞亦可成为抗原通过免疫反应介导肾小管和肾间质的病变。(3) 药物沉积引起的梗阻性肾病变 某些抗生素如磺胺类药物在尿中形成结晶沉淀于远端肾单位，堵塞肾小管、肾盂、肾盏，引起肾内梗阻或结晶体性肾病变，如导致尿路的急性梗阻可并发急性肾衰。2、 抗生素的肾毒性表现 (1) 急性间质性肾炎（AIN） 某
9、些抗生素可引起急性间质性肾炎，包括：青霉素及其衍生物；头孢菌素类；其他抗生素如利福平、万古霉素、米诺环素、磺胺类、cotrimoxazole等。临床表现 临床症状一般于用药后两周发生。全身症状包括发热、关节疼痛、红斑性丘疹，大多数患者表现为非少尿型急性肾功能衰竭伴小管性蛋白尿，肉眼或显微镜下血尿，尿中嗜酸粒细胞增多。小管功能受累表现为肾脏浓缩功能减退及肾小管性酸中毒。外周血嗜酸粒细胞增多。但仅有一小部分患者临床上出现典型的AIN表现。肾脏病理学改变 光镜下显示肾间质弥漫性淋巴细胞、浆细胞和嗜酸粒细胞浸润。在病程后期肾间质纤维化、偶见上皮样巨细胞呈非干酪性肉芽肿。免疫荧光检查常为阴性，肾小球和血
10、管无异常。诊断 接受上述抗生素治疗的患者若发生急性肾功能衰竭需疑及AIN，当临床上无典型的AIN时诊断常常困难，若患者合并有其他原因所致的急性肾衰时临床表现更复杂。因此，有肾外表现时，如发热、皮疹、血和尿中嗜酸粒细胞增多，均需高度疑及AIN，必要时行肾活检以进一步明确诊断。 治疗及预后 AIN的预后良好，停药后肾功能可望完全恢复。皮质类固醇可加速肾功能恢复。短期皮质类固醇应用(如泼尼松每日60mg2周)可降低AIN患者的危险性。 (2) 急性肾小管坏死(ATN)抗生素引起的急性肾小管坏死可能与下列因素有关：抗生素肾毒性的强弱；患者的肾功能水平及有无肾脏病或肾功能不全；肾血流量：由于患者常有严重
11、感染，甚而伴有休克，可致肾血流量减少；原有感染性疾病对肾脏的影响；电解质和酸碱平衡紊乱对肾脏的影响；患者的肝功能状态等。引起ATN的抗生素主要包括：氨基糖甙类； 头孢菌素类：主要为第一代头孢菌素；磺胺类；其他如多粘菌素、两性霉素B、亚胺培南等。ATN的防治a 应用具肾毒性抗生素前必须注意患者有无低血压或脱水，若有血容量不足者宜纠正后用药。b 用药后必须监测尿常规、肾功能变化，以便及时发现肾脏病变，及时停药。c 对老年患者及原有肾脏病患者或肾功能不全者，需慎用或适当减少用药剂量。d 尽量避免两个以上肾毒性药物联合应用，如氨基糖甙类合并头孢菌素类。e 肾衰严重者时需透析治疗，以清除体内蓄积的药物和
12、毒性代谢产物。（二）非甾体类抗炎镇痛药引起的的肾损害由于非甾体类抗炎（NSAIDs）药适应症较广、获取方便，并且大多有效，故在世界范围内得到广泛应用， 该类药物对肾脏的毒性作用也越来越引起医务工作者的重视。1、发生机制(1) 干扰前列腺素合成 NSAIDs的主要肾毒性作用是通过抑制前列腺素生物合成中的关键酶环氧化酶，从而抑制前列腺素的产生，使血管产生收缩效应进而影响肾血流灌注。(2) 介导炎性反应 NSAIDs通过抑制脂肪氧合酶导致白三烯的生物合成增多，后者可增加血管通透性，趋化嗜酸性粒细胞及T淋巴细胞介导炎症反应。2、临床表现：NSAIDs可导致缺血性急性肾功能不全，临床上表现为血肌酐突然升
13、高、少尿及滤过钠排泄分数下降，通常一旦停药即可好转。NSAIDs尚可产生间质性肾炎，常以肾病性蛋白尿为先兆，多为慢性经过，平均用药5-6个月才发病，停药一年以上方可好转。此外长期滥用非那西丁还可引起肾乳头坏死。3、肾脏病理：通常同其他药物引起的急性间质性肾炎的病理改变类似，短期用药通常以小管间质病理改变为主，包括间质水肿和弥漫性炎症细胞浸润，通常无嗜酸粒细胞浸润。长期用药所致肾病综合症者光镜、免疫荧光和电镜显示类似微小病变型肾小球病变，但最突出的组织学改变依然限于间质及小管。4、诊断在服用NSAIDs过程中出现急性或慢性肾功能不全、肾小管功能障碍、蛋白尿甚至肾病综合征，应高度怀疑NSAIDs诱
14、发的肾损害，必要时行肾活检以明确诊断。5、防治重点在预防，对高危患者包括：肝硬化、心衰；原有肾脏疾病的患者；任何有RAS激活的因素如应激状态、严重感染等；高肾素状态和高血压；利尿剂、镇痛剂、氨基糖甙类抗生素应用时；老年人、高血钠、高血钾者。不用或少用NSAIDs。一旦明确肾损害由NSAIDs引起，应立即停药；应用糖皮质激素；应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物；如出现严重肾功能不全，可进行替代治疗；对症治疗包括降压、纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱等。 （三）抗肿瘤药物引起的肾损害引起肾脏病变的抗肿瘤药物主要有：烷化剂、代谢类、抗肿瘤抗生素、生物制剂等。1. 顺铂(Cisplatin，PD
15、D)为二价铂金属络合物，属细胞周期非特异性药物，广泛用于治疗常见的实体肿瘤。(1)、临床表现：可见管型尿、蛋白尿。通常在每次治疗周期肾小球滤过率呈持续性下降表现为氮质血症，但进行性肾功能衰竭很少发生。肾功能损害常发生于用药后12周，大多在停药后可恢复，但也可发展为不可逆性肾功能衰竭。小管功能不全在给药后早期发生，尿2微球蛋白可在治疗后5日内升高，与肌酐清除率下降并不相关。小管受损时出现多尿，尿酸化功能受损。尿镁增多但发生低镁血症者不到50，临床上往往无症状，很少需要治疗。失钠也常见于PDD治疗的患者，可有细胞外容量降低的症状和体征，尿钠增多。(2)、肾脏病理：PDD肾毒性的病理变化为：光镜下可见间质水肿，小管扩张和坏死，肾小球一般无异常。电镜下显示碎裂的、空泡样线粒体及碎裂的微绒毛。(3)、防治措施： 充分补液。用药时静注甘露醇每日10g，并维持至用药后6h，一船不加呋塞米或其他利尿剂。滴注药物宜缓慢。观察尿2微球蛋白及N乙酞氨基葡萄糖苷酶(NAG)变化，及早发现肾毒性，因两者均可在血清肌酐增高前先升高。近年来有作者认为应用钙通道阻滞剂及卡托普利可减少化疗药物所致肾毒性。2. 环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX) CTX为目前
