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1、 帕金森病患者肠道菌群变化及以其为干预靶点的研究进展 宋涛 徐国栋 庄洁帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种渐进性的神经退行性疾病，世界上大约有7001000万例患者，给社会和家庭带来了沉重的负担1-2。目前PD的诊断主要依赖患者的运动症状和神经影像学检查。当患者出现运动症状时，即可能已发生了明显的神经损伤和破坏性结构改变。目前治疗的药物如左旋多巴、多巴胺激动剂、单胺氧化酶(MAO)B抑制剂、抗胆碱能药物、金刚烷胺和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂治疗PD的疗效和安全性均存在一定局限性，尤其对PD的非运动症状改善十分有限，且对晚期PD常常无效1。近年来研究发现，肠
2、道可能是PD病理过程的起源，肠道菌群失调可通过多种途径直接或间接参与PD的发生和发展3-6。现就近年来有关PD患者肠道菌群变化及以此为干预靶点的研究进展进行综述，为通过调控肠道菌群而改善PD临床症状的研究提供参考。1 肠道菌群失调参与PD发病的可能机制近年来研究发现，肠道可能是PD病理过程的起源，肠道菌群失调可能通过以下途径参与PD的发生和发展3-6：(1)损伤肠上皮屏障，增加肠通透性，促炎细菌及其产物和炎症介质暴露于肠神经系统，并通过肠黏膜侵入血液及对先天免疫系统进行刺激，触发肠道炎症和全身炎症反应以及肠神经胶质细胞活化，导致肠神经系统-突触核蛋白(-Synuclein，-Syn)病理性聚集
3、，进而通过迷走神经扩散至中枢神经系统；(2)肠源性细菌产物(如脂多糖)或外周炎症反应(如细胞因子产生)导致血脑屏障破坏，引起中枢神经系统炎症和-Syn病理性聚集，激活小胶质细胞并最终导致多巴胺能神经元凋亡；(3)导致短链脂肪酸浓度降低，内源性神经保护因子产生减少，引起多巴胺能神经元凋亡；(4)影响多巴胺、5-羟色胺等神经递质的合成和生长激素释放肽的水平等。2 PD患者肠道菌群变化近年来，伴随DNA测序技术进步而进行了大量关于PD患者肠道菌群变化的研究，结果显示PD患者的肠道菌群组成较健康对照组发生了明显改变7-24。Scheperjans等7首次报道了PD患者肠道普雷沃菌科(Prevotell
4、aceae)的丰度平均降低了77.6%，其相对丰度为6.5%或更低时，其诊断PD的敏感性为86.1%，特异性为38.9%。随后多项研究关注PD患者普雷沃菌科/属(Prevotellaceae，Prevotella)的变化，且大多研究发现其相对丰度明显降低7-13，其中张帆等13进一步通过相关性分析发现，肠道普氏菌(Prevotella-copri)与患者年龄、Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)、统一帕金森病评定量表(UPDRS)总分和UPDRS第3部分(UPDRS-)评分呈负相关，表明其改变与PD的发生和进展有关，可作为PD的潜在生物标记物。但该作者团队进一步研究亦发现，尽管PD患者普雷沃
5、菌属平均丰度较健康对照组低，但与其健康配偶间比较并无统计学差异，提示该菌丰度受生活环境的影响14。此外，亦有研究发现PD患者普雷沃菌科丰度偏低，但与对照组比较无统计学差异15-16。因此，普雷沃菌科/属可能是PD中发生特异性变化的菌群之一，但确切结论尚有争议，有待统一方法进一步研究。除普雷沃菌科/属受到较多关注外，PD患者肠道阿克曼菌属(Akkermansia)及其所属的疣微菌门/纲/科(Verrucomicrobia，Verrucomicrobiae，Verrucomicrobiaceae)相对丰度升高10-11，17-20，短链脂肪酸产生菌相对丰度降低19-22。Cirstea等19通过研
6、究197例PD患者和103名对照发现，PD微生物群的特点是碳水化合物发酵和丁酸盐合成能力降低，蛋白水解发酵和有害氨基酸代谢产物增加，涉及到的菌群变化包括Christensenellaceae、Desulfovibrionaceae、Bilophila、Akkermansia相对丰度升高，Lachnospiraceae、Roseburia、Faecalibacterium相对丰度降低。Nishiwaki等20收集223例PD患者与137名健康对照者的肠道菌群资料，并将其与来自美国、芬兰、俄罗斯和德国的4个研究数据进行Meta分析表明，PD患者Akkermansia丰度增加，短链脂肪酸产生菌Ros
7、eburia和Faecalibacterium丰度减少。Wallen等21通过研究两组数据(197例PD比130名对照；323例PD比184名对照)同样发现，PD患者肠道短链脂肪酸产生菌(Faecalibacterium、Agathobacter、Blautia、Roseburia、Fusicatenibacter、Lachnospira、Butyricicoccus、Lachnospiraceae_ND3007_group、Lachnospiraceae_UCG-004、Oscillospira)减少，条件致病菌(Porphyromonas、Prevotella、Corynebacteriu
8、m_1)和碳水化合物代谢益生菌(Lactobacillus、Bifidobacterium)升高。此外，PD患者肠道菌群不仅与健康对照者比较存在差异，且随PD病程发展及严重程度改变7，12，14，23-24而在不断变化，甚至在不同类型11，23PD患者间其组成亦存在差异。总体而言，PD患者肠道菌群组成发生改变，其中普雷沃菌科/属和短链脂肪酸产生菌相对丰度降低，阿克曼菌属及其所属的疣微菌门/纲/科相对丰度升高，这可能反映了部分PD特异性肠道菌群变化。但限于样本量、粪便样本采集、运输与储存、DNA提取与测序、生物信息学和统计学方法的差异，以及受试者饮食、药物、生活方式、种族、地理等因素的影响，可能
9、是导致既往研究结果间尚呈现较大异质性和低可重复性的原因。3 调控肠道菌群为靶点的干预措施近年来有学者尝试通过粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)和补充益生菌、益生元等措施调控PD患者肠道菌群，进而观察其对PD症状的改善效果。3.1 FMTFMT是将来自健康供体的粪便滤液中的功能菌群注入受者的肠道以治疗特定疾病，是目前最有效的肠道菌群干预措施25。薛刘军等26报道了1例PD患者经FMT干预后其便秘症状得到明显改善，焦虑、抑郁情绪得到一定缓解，震颤和运动迟缓等运动症状亦有明显改善。随后，薛刘军等进一步研究显示，22例伴严重便秘的PD患者经FMT治疗后
10、第2、4、8、12周其每周自主排便次数、Wexner评分、PD患者生活质量问卷(PDQ-39)和便秘患者生活质量量表评分均有显著改善，表明FMT治疗PD便秘的有效性27；15例PD患者经FMT治疗后其匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和UPDRS-评分均明显下降，且结肠镜检式FMT干预较鼻空肠管式FMT干预的疗效及持续时间更好28。Huang等29通过观察1例经FMT治疗(1次/d，3 d)的伴静止性震颤、运动迟缓和顽固性便秘的PD患者发现，患者经FMT治疗后1周下肢震颤几乎消
11、失，但2个月右下肢震颤有一定程度复发；UPDRS评分也相似的于改善后趋于恶化；便秘明显缓解，直至随访结束。动物实验研究显示，FMT能显著改善PD小鼠肠道微生物失调，增加纹状体多巴胺和5-羟色胺水平，降低黑质小胶质细胞和星形胶质细胞的活性及TLR4/TNF-信号通路在肠、脑中的表达，进而通过抑制神经炎症和减少TLR4/TNF-信号转导对PD小鼠发挥保护作用30。综上所述，FMT对PD运动(震颤、运动迟缓等)和非运动症状(便秘、焦虑、抑郁、睡眠障碍等)均有一定改善效果，但部分症状改善后又出现恶化的现象是否表明这种改善是由安慰剂效应引起，尚需进一步研究。此外，年龄、饮食习惯、特定微生物的清除、移植的
12、最佳量以及移植的最佳频率对FMT治疗PD的影响仍然不清楚31，PD患者FMT后长期的有效性和安全性也不明朗，有待更多的研究予以明确。3.2 益生菌与益生元补充益生菌和/或益生元是另一种恢复肠道微生态的方法。益生菌是有适当数量(常在1081011cfu)明确菌株(常包括Bifidobacteria、Lactobacilli、Lactococci、Streptococci、Bacillus、Escherichia、Propionibacterium、Saccharomyces等)并可为宿主健康带来益处的活微生物32-34。益生元是宿主微生物选择性利用的有益健康的底物，其中菊粉型果聚糖、低聚果糖和低
13、聚半乳糖应用最广泛35-36。益生菌、益生元可能通过重新平衡PD相关的微生物组成，增强肠上皮完整性，防止肠屏障破坏，从而减少肠道渗漏、细菌移位和随后的神经炎症，并刺激健康黏膜免疫系统和抑制病原细菌生长，抑或通过潜在地改善左旋多巴的吸收等多种途径对PD相关症状产生影响37-38。Barichella等39一项随机、双盲、安慰剂对照试验研究显示，PD患者食用含有益生元和益生菌(250109cfu)的发酵乳(125 g/d，4周)后其每周完全排便次数增加，且明显高于安慰剂组。林悄然等40给予6例PD患者服用主要成分为活性乳酸杆菌的微生物制剂2周和4周后，患者便秘症状均有不同程度缓解，尤其是粪便干燥秘
14、结情况改善明显。除改善便秘症状外，Borzabadi等41研究结果显示，PD患者每天服用含有8109cfu的益生菌胶囊(含Lactobacillusacidophilus、Bifidobacteriumbifidum、L.reuteri、Lactobacillusfermentum；1粒/d，12周)，患者血IL-1、IL-8和TNF-基因表达明显下调，转化生长因子-(transforming growth factor-，TGF-)及过氧化物酶体增殖物激活受体基因表达上调，提示益生菌对PD的治疗具有一定潜力。Tamtaji等42则发现接受益生菌治疗(8109cfu/d，12周)的PD患者与炎
15、症和氧化应激有关的临床症状减少，且UPDRS评分有所改善。近期，一项动物实验显示，每天补充益生菌能显著改善转基因PD小鼠的步态、平衡功能和运动协调性方面的运动障碍，且经益生菌处理的PD小鼠黑质中的酪氨酸羟化酶阳性细胞明显保存，表明长期服用益生菌对PD小鼠多巴胺神经元具有神经保护作用，减轻运动功能障碍的恶化43。上述研究初步表明，长期、规律的补充益生菌和/或益生元，可改善PD相关的便秘、炎症以及运动障碍等临床症状，但前期研究还比较局限，且缺乏对肠道菌群变化的评估，益生菌和/或益生元影响PD症状的确切机制也未阐明。此外，对推荐剂量、最佳治疗时间和可靠性的了解尚不足以对PD患者给出明确的建议36。还
16、有学者对在特定的PD患者中补充乳酸杆菌和双歧杆菌提出质疑，因为此两种菌群在某些PD患者中其相对丰度增加31。因此，用益生菌和/或益生元治疗PD尚需更多的临床研究数据。综上所述，PD患者的肠道菌群组成发生改变，其中普雷沃菌科/属和短链脂肪酸产生菌相对丰度降低，阿克曼菌属及其所属的疣微菌门/纲/科相对丰度升高，可能反映了部分PD特异性肠道菌群变化。但前期研究结果总体呈现较大异质性和低可重复性，目前尚不能对PD肠道菌群特征给予明确定论。初步研究显示FMT和补充益生菌(益生元)对PD运动和非运动症状具有一定改善作用，但相关临床研究证据尚不够充分，其对PD作用的确切机制以及干预后的长期有效性和安全性也有待明确。 -全文完-
