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1、 新型抗肿瘤药物治疗肺癌的研究进展 赵沙 王龚 周彩存通信作者：周彩存，教授，主任医师，博士生导师，同济大学医学院肿瘤研究所所长，附属肺科医院肿瘤科主任。现任国际肺癌研究协会董事会核心成员、中国临床肿瘤协会非小细胞肺癌专委会主委、中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会主委、上海市抗癌协会分子靶向与免疫治疗专委会主委、中国东西部肺癌研究协作组组长，获“上海市重中之重临床重点学科带头人”“上海市协同创新集群负责人”“上海市领军人才”等称号。致力于肺癌早诊、靶向治疗、免疫治疗、耐药机制等方面研究，先后主持国家“863”项目、国家自然科学基金、上海市科委重大攻关项目等10余项，主编专著4部，在国内外刊
2、物上发表论著200余篇，其中包括Lancet Oncol、Lancet Respir J Clin Oncol JAMA Oncol等SCI论著100余篇，连续5年被Elsevier评为中国“高被引学者”。主持或参与30余项国内外多中心研究，牵头多项改写临床指南的重大临床研究，包括 OPTIMAL、ALESIA、CAMEL、EVIDENCE、EXCLAIM等。研究部分成果以第一完成人获得国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、中国抗癌协会一等奖、华夏医学科技奖一等奖等奖项。Summary：新型抗肿瘤药物不断推陈出新，彻底改写晚期肺癌的治疗格局，延长了患者的生存，推进了肺癌慢病化进程。本文拟对
3、肺癌治疗领域包括靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗中的新型抗肿瘤药物及相关研究进展进行梳理汇总，旨在为临床用药提供参考。Key：肺癌 新型药物 靶向治疗 免疫治疗 抗血管生成治疗：R734.2文献标志码：A ：10061533（2022）S2018114引用本文赵沙，王龚，周彩存新型抗肿瘤药物治疗肺癌的研究进展JI上海医药，2022，43（S2）：181194Advances of novel drugs for lung cancerZHAO Sha，WANGYan，ZHOUCaicun（Department of Medical Oncology，ShanghaiPumonaryHospi
4、tal，Shanghai 200433，China）ABSTRACT Novel anti-tumor drugs are constantly being introduced and have revolutionized the therapy landscape of lung cancer and prolonged the overall survival time of patients. And lung cancer may become a chronic disease in the future.In this review，we summarized the adva
5、nces of novel drugs for lung cancer，including drugs of targeted therapy，immunotherapy and antiangiogenesistherapy，aiming at providing guidance for clinical application.KEY WORDS lung cancer;noveldrugs;targetedtherapy;anti-angiogenesis;immunotherapy據国家癌症中心最新统计，肺癌仍然是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。根据病理类型，其可分为非小细胞肺癌（
6、NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。随着诊疗技术的发展，晚期肺癌治疗已逐渐走向精准化模式（2）。基于患者临床诊断、分子分型及免疫分型，对于驱动基因阳性NSCLC患者通常进行以小分子靶向药物为基础的治疗，而对于驱动基因阴性NSCLC患者则进行以靶向PD-1PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的免疫治疗，对于SCLC患者也有了在化疗基础上更进一步的免疫治疗新选择。近年来，肺癌领域新型抗肿瘤药物的增长迎来井喷，这一现象从药物审批中也可窥见。在近期中国NMPA批准的新药中，抗肿瘤药物占比居高，尤其在肺癌治疗领域更为突出。靶向药物两超多强，免疫治疗惊艳登场，抗血管药实力助攻，各种药物推陈出新或
7、进行不同联合治疗模式的探索，彻底颠覆了我们对晚期肺癌治疗的传统认知，并向围手术期肺癌领域推进，展现出振奋人心的疗效。本文将对肺癌领域新型抗肿瘤药物的应用现状和最新研究进展进行梳理，以期为各类药物的临床合理使用提供参考。1靶向治疗驱动基因的发现及其靶向药物的研发开启了生物标志物导向的全新肺癌治疗模式。在此之前，尽管新一代化疗药物，包括紫衫类、培美曲塞、吉西他滨等，较既往化疗方案在有效性和安全性方面有所改进，晚期肺癌患者的中位总生存期（mOS）也仅810个月，直到靶向药物问世，彻底扭转了这一局面，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性
8、患者mOS阔步提升超过3年51，ALK融合阳性患者5年生存率甚至超过606，随后，越来越多的靶点被发现，针对性的靶向药也被开发出来，晚期肺癌患者长期生存不再是奢谈。下文将对NSCLC的新型靶向药物进行介绍。SCLC目前尚无疗效确切的特异性靶向药物，故此部分未涉及SCLC的靶向治疗。1.1 EGFR突变EGFR调节细胞增殖活动，发生突变后可导致酪氨酸激酶异常持续活化，促进肿瘤发生发展。EGFR-TKI问世后，历经IDEAL、INTACT、BR21、ISEL等多个研究在未选择人群中的艰辛探索，最终找到了靶向药物起效的密码：EGFR突变。IPASS研究拨开迷雾，首次证实了EGFR-TKI吉非替尼在E
9、GFR突变NSCLC患者中的疗效，也拉开了肺癌精准治疗的序幕。接下来OPTIMAL、CONVINCE（89等多个随机对照临床试验显示，EGFR-TKI可以显著延长患者的无进展生存期（PFS），提高客观缓解率（ORR），改善生活质量，且具有更低的毒性反应，奠定了一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的地位。尽管一代EGFR-TKI疗效显著，但起效一段时间后，不得不面对耐药挑战。此外，除了对一代EGFR-TKI敏感的19外显子缺失突变（19del）和21外显子点突变（21L858R），20外显子插入突变（20ins）、1821外显子其他少见突变的治
10、疗仍未能解决。针对这些临床问题，EGFR战线的药物研发从未停歇，目前EGFR-TKI三代更迭，更有其他新药攻坚克难，为EGFR突变阳性患者带来更多治疗选择。1.1.1第二、三代EGFR-TKI1.1.1.1阿法替尼阿法替尼为二代不可逆性EGFR-TKI，可用于EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗，对比化疗的3期临床试验LUX-LUNG 3和 LUX-LUNG6，阿法替尼将中位PFS （mPFS）提高到11个月10-1。但LUX-LUNG7研究12的结果显示，阿法替尼治疗的PFS较吉非替尼仅有0.1个月的差异（11.0vs 10.9个月），总生存期（OS）无统计学差异，虽为二代EGFR-TKI，
11、阿法替尼并未更进一步，也仍然不能克服一代的耐药。此外，基于LUX-Lung 2、3、6合并分析阿法替尼治疗少见突变的研究，阿法替尼还被美国FDA批准用于1821外显子少见位点突变（L861Q、G719X、S7681）患者的治疗。1.1.1.2达可替尼达可替尼是另一个二代EGFR-TKI。一线治疗ARCHER1050研究中，达可替尼撼动了一代EGFR-TKI的稳固江山：与吉非替尼相比，mPFS为14.7个月vs 9.2个月（HR0.59），mOS为34.1个月vs27.0个月（HR0.748），L858R亚组OS获益更显著。但该药疗效增进的同时，不良反应也显著增加，ARCHER 1050研究中接
12、受达可替尼治疗的患者，近23因不良反应需要进行剂量调整。1.1.1.3奥希替尼三代EGFR-TKI为克服耐药而生。EGFR T790M突变是一代EGFR-TKI最常见的耐药机制，奥希替尼是第三代不可逆、EGFR敏感突变和T790M突变高选择性EGFR-TKI。3期研究AURA315显示，奥希替尼对比化疗的mPFS为10.1个月vs4.4个月，奥希替尼因此获批用于一代EGFR-TKI耐药后T790M突变晚期NSCLC的治疗。FLAURA研究16显示奥希替尼较一代EGFR-TKI 显著延长PFS（18.9个月vs10.2个月，P0.001）和OS（38.6个月vs31.8个月，P0.0462），生
13、存获益取得历史性突破，但亚裔亚组分析OS无明显差异。FLAURA研究也纳入了脑转移患者，奥希替尼可有效穿透血脑屏障，可降低52的疾病进展风险和17的死亡风险。奥希替尼已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗优选。奥希替尼同时拥有辅助治疗适应证。EVIDENCE研究的结果显示，一代EGFR-TKI对比化疗用于早期NSCLC术后辅助治疗可带来无病生存期（DFS）获益，埃克替尼因而获NMPA批准辅助治疗适应证。奥希替尼的ADAURA研究18，患者的DFS得到顯著延长，疾病复发或死亡风险降低83，因此，获得中国NMPA、美国FDA、EMA批准，用于EGFR敏感突变IBIIIA期 NSCLC的术后辅助
14、治疗。1.1.1.4阿美替尼阿美替尼是国内原研首个三代EGFR-TKI，首先获批EGFR-TKI耐药后T790M突变NSCLC，一线治疗适应证获批则基于AENEAS研究9，阿美替尼组一线治疗的mPFS为19.3个月，显著长于吉非替尼组的9.9个月（HR=0.46）。1.1.1.5伏美替尼伏美替尼是第二个国内原研三代EGFR-TKI，目前也已先后获批EGFR-TKI耐药后T790M突变及EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。FURLONG研究20伏美替尼对比吉非替尼一线治疗的mPFS分别为20.8个月和11.1个月（HR0.44），PFS数值目前最长。1.1.2 EGFR 20ins抑制剂1.1.
15、2.1埃万妥单抗EGFR 20ins不同于EGFR常见突变，对传统EGFR- TKI的敏感性差（除外C螺旋区前端插入，如A763Y764insFQEA）。埃万妥单抗（amivantamab）是一种同时靶向EGFR和MET的特异性双抗。CHRYSALIS 研究为amivantamab的I期研究2，该药后线治疗的ORR达40，mPFS为8.3个月，不同20ins位点的患者均能获益。因此，2021年amivantamab成为首款被批准用于治疗EGFR 20ins的靶向药物（目前国内尚未获批）。1.1.2.2莫博替尼莫博替尼（mobocertinib，TAK788）是靶向EGFR和 HER220ins
16、的小分子抑制剂，也被美国FDA批准用于标准治疗进展后EGFR 20ins阳性晚期NSCLC患者（目前在国内尚未获批）。最初的12期小样本（28例）研究（22）中，mobocertinib治疗EGFR 20ins 晚期NSCLC患者的ORR为43，mPFS为7.3个月，但脑转移患者mPFS仅3.7个月。更大样本量（114例）的研究23数据显示，使用mobocertinib治疗的经治EGFR 20ins晚期 NSCLC患者的ORR达28，mPFS为7.3个月。1.1.2.3舒沃替尼舒沃替尼是中国自主研发的、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR-TKI，其首个中国注册临床研究（WU-KONG6）结果提示：针对经化疗失败的EGFR20ins突变型晚期NSCLC患者，舒沃替尼单药（300mgqd）经确认的ORR高达59.8，
