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1、铱催化芳环C-H键的硅烷基化反应摘要：本文描述了一种铱催化芳环 C-H 键的硅烷基化反应的合成方法，使用 Ir(cod)(OMe)2 和 2,4,7-三甲基邻二氮菲一起催化 HSiMe(OSiMe3)2 与芳基以及 杂环化物的反应。该反应只需使用当量的反应试剂并且具有很高的区域选择性。 这个新的催化体系与之前铑催化芳环 C-H 键的硅烷基化的催化体系相比，其对 于功能基有更强的耐受性以及适用的杂环反应底物的种类更多。得到的硅基芳香 化物可进行后续的转化如：氧化，卤代以及交叉耦联反应。并为复杂的药物合成 的提供合成方法。加入上诉的催化剂在硼烷基和硅烷基化物对芳基以及烷基上 C-H 键进行官能团
2、化时，可使反应产物具有独特的立体构型，并且此产物可作为一种合成中间体， 得到种类更丰富的化合物。对于芳烃以及烷烃的硼烷化，在最初只使用单一金属 与硼烷络合物催化体系的基础上，同时加入铑、铱配合物进行C-H (包括芳环上 C-H 键)的硼烷化已有报道。有关这类反应的机理也给出了详细的推演，以及 C-H键的硼烷化在合成一些复杂分子中的应用也有报道。硅烷比硼烷的生产规模大，作为一种反应前驱体，是重要的商业化的材料。此外。 硅烷衍生物比硼烷衍生物更丰富，因此选择合适的取代基，可作为很有价值的合 成中间体。但对于芳基 C-H 键的甲硅烷基化与的芳基硼烷化相对落后。 C-H 键 的官能团化过程中金属 -
3、甲硅烷络合物相对金属 - 硼络合物反应性较低。在芳 基分子内 C-H 键硅烷基化中，大多需要高温，过量的芳烃，或着有一些特定的 官能结构反应才能进行。另外，三烷基硅氢是最常用的硅烷试剂，以此类化合物 为底物来合成芳基三烷基硅化合物时，因反应范围较窄，与硼烷芳基化反应相比 合成受限。最近，我们研究报道了铑催化体系对分子内芳基 C-H 键硅烷基化的不定向催化(方案1)。在反应中，我们使用了较廉价的HSiMe(OSiMe3)2作为Si源，与当 量的芳烃在条件温和的45C下反应。另外，可通过在Si原上连接两个氧原子来 活化此类芳硅烷，便于进行之后的交叉偶联，氧化，卤化和氨基化反应。Sthenie L
4、Silylation of Aryl CH BonckRh-ca talyred silvlatlan of arjrt C-H bonds, (ref 7):Si二 SiMdCOSiM 尺Ligand -mcderale fLincticnal group tclerarKe” poor tolerance for heleruarenesThis work: Ir-catalyzed ilylation aryl C-H bonds:IrfcodJOMeJLigand *Si)乂夕 THF.HESIL10C C R |Si =511(03116 KLigark 工 ph&naihrolin
5、 derivativehigh fu nclionai group tolerance-broad scop with het&roarenes然而，在我们研究过程中，使用 Rh 催化芳基 C-H 键的甲硅烷基化有两个明 显的缺陷。首先，该反应对许多重要的药用分子，如多卤化物，羰基和氨基化物 的耐受性差; 另外，与一些碱性含氮杂芳烃的反应不能进行。与芳基溴化物和芳 基碘化物的反应主要是碳 - 卤素键的断裂，与含酮和酯基芳烃的反应是羰基的 氢化硅烷化（但三级酰胺不反应）。一些配体基团如：腈或吡啶，这些会使催化 剂中毒。其次，与、芳烃甲硅烷基化反应中铑催化剂体系使用的手性联苯配体比 芳烃硼基化反应
6、中铱催化剂体系使用的联吡啶和菲咯啉配位体更加昂贵，所以配 体的成本也是影响反应规模扩大的一个因素。我们已经报道了的铱前驱体与带有适当取代基的邻菲罗啉配体作为催化体 系对芳烃和杂芳烃的硅烷化反应，具有较高的官能团的兼容性和较高耐受性。因 此甲硅烷基化反应，可作为药物化学的反应基体和应用于一些生物活性化合物后 期官能团的转化。为了提高芳烃的 C-H 硅烷化的官能团相容性，我们设计猜想可将硼基化反 应中高官能团的相容性铱催化剂体系引入到芳烃或杂芳烃的甲硅烷基化反应中。 为了应证这一猜想，我们将硼烷化反应中使用的铱（Ir）和各类双齿N-配体的催 化体系应用到芳基 C-H 键的甲硅烷基化。此催化剂体系的
7、应用已有报道，使用 四氟代的硅烷试剂进行芳基C-H键的甲硅烷基化反应，但是反应需10个当量的 芳烃或杂芳烃才能进行。为了测试铱催化剂芳烃硅烷基化的活性，我们使用 1.5 倍当量的 HSiMe （OSiMe3）2，THF 为溶剂，80C，在Ir（cod）OMe和 3,4,7,8 四甲基-1,10-菲咯啉 （Me4Phen ）催化下与1倍当量的间二甲苯反应。虽然此类配体对的芳基和烷基 的 C-H 键的硼烷化活性较高，但间二甲苯的甲硅烷基化由 GC 测得仅有 10的 产率。此结果表明不同的配体对于硅烷基化反应的广泛性是息息相关的。综合多种因素，寻找一个合适有价值的芳烃硅烷化的催化剂越来越受到人们 的
8、青睐。首先，我们在烯烃脱氢硅烷化的研究过程中，选用一系列的双取代的菲 咯啉配体进行反应。结果表明，选用2-甲基-1,10-菲咯啉（2- MePhen，L1）作为 配体的催化反应，得到大量的降冰片烯脱氢硅烷化产物（方案2）。选用 Me4Phen （L2）作为配体催化末端烯烃脱氢硅烷化，反应产物只有所需烯烃硅烷化产物 和以及副产物氢化降冰片烯。根据2H标记实验结果得出，末端烯烃的甲硅烷基 化反应是先顺式加成，再经过一个syn-P-H消除，得到反应产物。同时，因为稠 环结构将抑制P-H的消除，这种反应体系不与降冰片烯发生脱氢硅烷化反应。因 此，降冰片烯的甲硅烷基化是直接由 C-H 键的活化得到。综上
9、所诉，我们得出 2-甲基菲咯作为甲基硅烷基化反应的配体比Me4Phen对C-H（SP2）键的活化更 活泼。Scheme 2. DehydiogenrtiwE Silylation of Alkehe詈 with Me4Phen and 2-MePhen as the Ligand(0.5%)M创P晦n网nortorrcne工朗自叶的口 ,5%) norbomenc SiJH另外，使用硼烷试剂对芳烃进行官能团时，其与缺电子芳烃比与富电子芳烃 反应更快。因此，我们选用 3-甲苯腈作为甲硅烷基化反应的底物，选用该反应底 物有以下几点原因。第一，底物中的腈基，可与金属中心配位，完全抑制了铑对 C-H键
10、硅烷基化的催化。第二，因为腈基团种含有不饱和键，该底物朝着C-H 键硅烷基化而不是氢化硅烷化反应。第三，测定该反应底物的区域选择是由电子 效应影响而不是位阻硬性，因为腈基团体积小但是一个强的吸电子基可作为邻位 定位基团。最后，大多数芳烃衍生物和杂芳烃比苯缺电子;因此，含吸电子基团 的芳烃比将间二甲苯更适合作为在药用活性化合物的芳烃底物。我们对比了以 3-甲基苯腈为反应底物，与一系列含有2-取代基(表1)菲咯 啉配体的催化体系反应。选用2- MePhen (L1)作为配体，于THF, 80C下反应 16h,得到产率为26%C-H硅烷化产物(1a和1b)。很奇怪的是，以Me4Phen(L2) 作为
11、配体催化3-甲基苯氰的甲硅烷基化反应，并没有得到预期的产物，即使选用 间二甲苯作为配体，与L2相同的条件下反应，得到产率为10%的硅烷基二甲苯。 改变配体上给电子的位置(L3-L5)，使得氮原子上的电子云密度增加，其中与 2,4,7-三甲基-1,10-菲咯啉(L3)作为配体的产率最高。改变配体2号位取代基 (L6-L8)，得到的芳硅烷产物的产率降低。除了与配体L8反应，其他的反应都 是类似转换。在Ir-L3催化的甲硅烷化反应中，加入氢气受体(entry 10)比不加 受体的反应产率要高。最后，让反应在100C下进行，得到高达90%产率的1a 和 1b(entry 11)。与至少含有一个烷氧基取
12、代的硅氢试剂反应，都没有得到很高 的产率(见( SI)Ligand (2,2%)L6.R-EI0-0 r / 1L7, R =entryliaiidconversion (%)(tyield (%)bLi：lbu1LI2916l?：l2LZ6a3L3383626:1斗L+393526:15L5343024： 16L69720：l7L722196： L8L831a?L94538L 1:11子L3534?26:1llcJL39390Z5：lDetermined by GC. fTCanitiined. yield of 1a and. lb.、百？ihli 1 QiTm N.f尸Irtkav口na
13、户u广卜;ri in n卜 1 fVI ，_,Rjeaction ru.nH(SJ(1.5|u|yBD 匸 THJ Wti-S1H -SlM-etCSiMesh在筛选了铱催化芳烃的甲硅烷基化以上的反应条件后，我们又对比了该反 应底物官能团的相容性。不同反应底物的官能团的耐受性差别是很显著的。对比 甲硅烷基化反应底物连有酯，酮，溴化物，碘化物，亚硝酸盐，和砜这些官能团 （方案 3）的反应耐受性。没有观察到连有酮和酯基底物的的氢化硅烷化，在底 物（7）的反应中只有 3芳碘脱卤化的产物。此外，该反应具有很高的空间选 择性。各类1,3-二取代芳烃的硅烷基只在两个取代基的间位，除了 3-CF3-苯甲醚
14、（6）和 3-甲基苯氰（1），其中甲硅烷基上在甲氧基的邻位产物的只有 4。将 此结果与3-CF3-苯甲醚和3-甲基苯腈的硼烷基化反应结果相比较，得出3%和6%的硼烷基取代在甲氧基邻位的产物。Scheme 3* CH SilylatiOn. of ArenesiFCixdlOMali J1.5%) 禹渐HSi (15 MfUlv) cvclaheiene (1 equip THF, BO-100 X. 1-2 dtTYields of Isolated products. of inseparable protodeiodinaticn prcduct was also obtained杂芳烃特
15、别是含有碱性氮原子的杂芳烃的耐受性，结果也很显著。其中具有 配位能力的吡嗪、嘧啶和氮杂吲哚都得到了高产率的相应硅烷基芳烃（方案 4）。 五元杂芳烃所需的反应温度低于嘧啶和吡嗪的反应，且具有高选择性的为对 N 原子a位的C-H键进行硅烷基化。底物（23） a位置被取代，以及底物（22）中 N原子上有的大位阻的取代基，所以硅烷基加在底物的卩位上。含有亚胺基的 7-甲氧基吲哚（17）和吡咯（20）在此反应条件下没有发生N-H键的硅烷基化。 但是，未保护的氮杂吲哚（16）首先进行 N-H 键的甲硅烷基化。随后进行吡啶 环上卩位C-H键的硅烷基化，再通过N-Si键的水解得到C-H键的硅烷基化产物。 与含碱性的N-原子杂芳烃的硼烷基化相似，其甲硅烷基化反应在卩位的C-H键 比a位的要多。对于N上没有大位阻取代基的吡啶，3-甲基吡啶（24）的甲硅烷 基化反应，需要高温（120C）,才勉强的得到产率为59%的产物。这可能是因 为 N 原子与金属中心的强的配位作用而产生的。LfRjeactions candiicted under conditions similar to the conditions i
