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1、医疗器械注册产品标准编写指南一.定义：1. 医疗器械的定义依据医疗器械监督管理条例定义如下：本条例所称医疗器械，是指单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；其使用旨在达到下列预期目的：（一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、补偿；（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；（四）妊娠控制。该定义是等同采用了国际标准所使用的定义（ISO10993-1idsGB/T16886.1）.2. 标准GB/T20
2、000.1-2002标准化工作指南第1部分:标准化和相关活动的通用词汇中对标准的定义是：为了在一定范围内获得最佳秩序，经协商一致制定并由公认机构批准，共同使用的和重复使用的一种规范性文件。3. 标准的有效期自标准实施之日起，至标准复审重新确认、修订或废止的时间称为标准的有效期，也称标龄。国际标准一般是5年；在我国一般是国家标准一般也是5年；指导性技术标准一般是3年；医疗器械注册产品标准一般和医疗注册证的年限一致。二.器械的分类为什么要讲分类，因为不了解分类的知识就不知道医疗器械的注册方式更不知道生物性能指标如何确定，不知道指标是怎样确定的，想写好标准就成了一句空话。为什么我们不少同志，让他写标
3、准基本可以照猫画虎的画出来，但为什么对技术要求是如何确定的，则一无所知呢。关键就是对产品不了解，即使了解了产品往往又不知道如何确定技术要求，特别是生、化指标。只要掌握好下列知识，写标准并非难事。1. 管理分类（管理类别）依据医疗器械监督管理条例对医疗器械实行分类管理，分为以下三类。第一类是指，通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械。注册由市级药品监督机构负责。第二类是指，对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械。注册由省级药品监督机构负责。第三类是指，植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械。注册由国家药品监督机构负责。类别的表示方法分
4、别为：IIIIII这种分类方式主要为管理上的需要，为注册服务。2. 按照与人接触关系的使用状况分为以下三类体外与体表使用；介入使用；植入使用。3. 每种使用状态由分为23种接触情况如植入产品分为：与血液接触和组织接触。4. 每种接触又分为3种接触时间短期（30d）。三.如何确定技术要求1.生物性能（要求）依据ISO10993-1idsGB/T16886.1的规定，几乎所有医疗器械都需要进行下列3项生物试验：A）细胞毒性；B）致敏；C）刺激或皮内反应。有的同志好提出质疑了，那我们的引流袋也需要吗？当然不是这样。这是按照与人接触关系的使用状况要求的，就是上面提到的3类。不与人体皮肤、血液、组织接触
5、的医疗器械则不是这样要求的。这点很重要，请大家记住。下面具体讲各类医疗器械的生物要求，见表1”基本评价试验指南”表2补充评价试验指南（直接引用ISO10993-1idsGB/T16886.1）下面这2个表看起来不难，实际运用起来不容易。需要结合GB/T16886系列标准进行理解贯彻使用，应该说难度不小，想全面理解掌握难度极大因为时间及我个人的水平的原因，在此我也不可能再多、再详细的讲了，只能靠大家领悟和自学了。虽然这2个表都提到“注：本表是制定评价程序的框架，不是核对清单。”但在技术审评时他们就是作为清单来要求的，请大家注意全面贯彻执行。无菌就不用讲了，它是一次性产品的基本要求；热原也就是细菌
6、内毒素的要求一般是管道类和容器类产品的基本要求，这种管道或容器盛装的液体需要随静脉或动脉血液进入人体时才要求。生物性能的要求我只能讲到这里了。表1基本评价试验指南器械分类生物学试验人体接触接触时间A-短期（24h）B-长期（24h30）C-持久（30日）细胞毒性致敏刺激或皮内反应全身毒性（急性）亚慢（急）性毒性遗传毒性植入血液相溶性表面器械皮肤AXXXBXXXCXXX粘膜AXXXBXXXCXXXXX损伤表面AXXXBXXXCXXXXX外部接入器械血路，间接AXXXXXBXXXXXCXXXXXX组织/骨/牙接入AXXXBXXXXCXXXX循环AXXXXX血液BXXXXXXCXXXXXXX植入器械
7、组织/骨AXXXBXXXXCXXXX血液AXXXXXXBXXXXXXXCXXXXXXXX注：本表是制定评价程序的框架，不是核对清单。表2补充评价试验指南器械分类生物学试验人体接触接触时间A-短期（24h）B-长期（24h30）C-持久（30日）慢性毒性致癌性生殖与发育毒性生物降解表面器械皮肤ABC粘膜ABC损伤表面ABC外部接入器械血路，间接ABCXX组织/骨/牙接入ABCX循环血液ABCXX植入器组织/骨ABCXX械血液ABCXX注：本表是制定评价程序的框架，不是核对清单。下面简单介绍一下GB/T16886idsISO10993系列标准的组成GB/T16886idsISO10993的总题目是
8、医疗器械生物学评价，由下列16部分组成:第1部分：评价与试验第2部分：动物保护要求 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验第4部分：与血液相互作用试验选择 第5部分：细胞毒性试验：体外法 第6部分：植入后局部反应试验 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量 9部分：潜在降解产物定性与定量框架 第10部分：刺激与致敏试验 11部分：全身毒性试验 第12部分：样品制备与参照样品第13部分：聚合物降解产物定性与定量第14部分：陶瓷降解产物定性与定量第15部分：金属与合金降解产物定性与定量第16部分：降解产物与可沥滤物毒性动力学研究设计第17部分可沥滤物允许限量的建立第18部分Chemicalcharacte
9、rizationofmaterials第19部分Physico_chemical,morphologicalandtopographicalcharacterizationofmaterials第20部分Principlesandmethodsforimmunotoxicologytestingofmedicaldevices带“”号的为我们常用的需要重点掌握的，是生物学（血液学）要求的指导原则。带号的也为我们常用的需要重点掌握的，是检验方法制定的指导原则C2. 化学性能（要求）应该说化学性能没有一个明确的指导原则，但是环氧乙烷是所有一次性灭菌产品的通用要求。其它的要求可以参考几个国家标准来制
10、定。如输液、血器参考GB8368，注射、针器参考GB15810。主要的化学性能无非一下几个：还原物质（易氧化物）金属离子酸碱度（滴定）蒸发残渣紫外吸光度浊度色泽醇溶出物对于多数产品的化学要求、即可。3. 物理性能制定的依据为产品本身特性和临床要求，要能体现产品的特点来即可。一般要求为：外观、尺寸一依据一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则的规定物理性能需要考虑以下内容（输注器具类）：注射器类产品主要包括产品外观、结构、各组件的颜色、尺寸（内径、外径、长度、容量等）、润滑剂（用量/cm2）、标尺、标尺的刻度容量线、标尺的计量数字、标尺的印刷、按手间距、活塞、锥头、滑动性能、器身密合性、容量允
11、差、残留容量、承受压力，注射针针尖构型、刚性、韧性、耐腐蚀性、圆锥接头、针座的颜色、连接牢固性、畅通性、保护套等。输液器类产品主要包括外观、结构、各组件的颜色、尺寸（内径、外径、长度、容量）、预充容量、滴数/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸强度、透明度、穿刺无落屑、管路长度、过滤器孔径、滤除率、输液流速、给液参数、残留液体体积、流量与时间的曲线图（输注泵）、注射件、圆锥接头、输液针流量、润滑剂、输液针构型、穿刺力、色标、保护套等。物理性能应该不用说了。关键是写标准的人应有强烈的责任感和认真态度。在此我不是批评谁，前几天有个公司写精密储存液体装置的一个标准草稿，让我修改，我一看就来气，竟然
12、对装量误差和精度没有要求，那精密的概念怎么体现。这我认为这不是水平问题而是责任心四.如何编写检验方法这个问题比较简单，关键是掌握号几个相关标准就可以了。1. 生物性能的检验方法（掌握好7个标准就基本可以了）依据GB/T14233.2和或GB/T16886第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验、GB/T16886第4部分：与血液相互作用试验选择、GB/T16886第5部分:细胞毒性试验:体外法、GB/T16886第6部分:植入后局部反应试验、GB/T16886第10部分：刺激与致敏试验、GB/T16886第12部分：样品制备与参照样品。值得注意的是供试液的制备方法需要明确写出来或注明依据的标准。下面是生物学试验编写参考请大家执行（1）：无菌试验按照GB/T14233.2-2005规定方法进行，应无菌。（2）:热原试验按照GB/T14233.2-2005规定方法进行，（按4g样品加20ml浸提介质的比例，1212，10.1hr制备试验液，浸提介质：生理盐水）应无致热原。（3）：血液相容性（3.1）：溶血按照GB/T16886.4-2003的规定试验方法进行，溶血率应小于5%。（溶血给出供试验方法，一般15g,特殊样品按面积计算。）（3.2）：血拴
