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1、顺式硝基烯类新烟碱化合物结构多样性衍生及生物活性研究李忠，邵旭升，徐晓勇，钱旭红上海市化学生物学重点实验室，华东理工大学 药学院，上海 200237摘 要：新烟碱类杀虫剂因杀虫活性高是新农药创制的重要热点领域。以顺式构型出发点，设计合成了四类高活性的具有顺式构型顺式硝基烯类新烟碱化合物：（1）四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物；（2）五元芳香杂环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物；（3）Diels-Alder反应构建的多取代四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的化合物；（4）氧桥杂环或双联固定硝基为顺势构型的化合物。生测结果表明大部分化合物对蚜虫，粘虫和褐飞虱都具有高的活性。更为重要的是部分
2、化合物对吡虫啉抗性褐飞虱的活性要高于吡虫啉。关键词：新烟碱；硝基烯；生物活性；顺式构型；杀虫剂1前言以吡虫啉1为代表的新烟碱类杀虫剂因杀虫活性高，杀虫谱广，对哺乳动物和水生动物毒性低，且有良好的系统物性及适当的田间稳定性和环境友好性，成为新农药创制的重要热点领域2。但是由于吡虫啉过量频繁使用造成的较为严重的抗性问题以及由于结构相似性带来的新烟碱杀虫剂之间的交互抗性，在一定程度上限制了虫害防治方面的用药选择性3，成为制约此类化合物发展的重要问题。在药物创制中，小分子的活性构型往往是影响化合物活性及作用机制的关键，新烟碱类化合物中的C=N或C=C双键均存在顺反两种构型。Kagabu等对吡虫啉的晶体
3、结构分析发现吡虫啉反式结构占主要优势4（图1 1a），Casida进一步通过计算来证实无论在气相还是在水相中吡虫啉的反式异构体占主要部分5。然而拜耳公司通过引入双环结构固定化合物为顺式结构，也同样发现了具有显著生物活性的化合物6（图1 1b），Casida报导了该化合物对果蝇烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）具有很强的亲和力7。现在的作用模式也是基于反式结构基础上的，Casida也据此推出了新作用模式的假设，并得到了广泛认可。图1 反式和顺式构型的新烟碱类杀虫剂Fig. 1 Neonicotinoids with trans- or cis-configuration硝基是新烟碱类化合物重要的
4、活性基团，其构型的变化必然会引起构型或作用机制的改变，但由于固定硝基为顺式构型较为困难，顺式构型的新烟碱类杀虫剂研究相对缓慢。以顺式构型为突破点，我们发现了四类高活性的具有顺式构型顺式硝基烯类新烟碱化合物：（1）四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物；（2）五元芳香杂环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物；（3）Diels-Alder反应构建的多取代四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的化合物；（4）氧桥杂环或双联固定硝基为顺势构型的化合物。2. 结论2.1 四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物从吡虫啉的硝基亚甲基类似物出发，在4050 C，冰醋酸或浓盐酸的催化下与各种a, b-不饱和烯醛
5、（酮）反应生成对应的含羟基的目标化合物化合物，然后这些化合物在回流的二氯甲烷中，浓盐酸催化下与各种醇反应生成相应的醚化产物。图 2. 合成路线. 试剂和条件： (a) ethane-1,2-diamine, CH3CN, 05C (b) 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethene, CH3CH2OH, refluxing; (c) CH3CN, conc. HCl., 4050C; (d) CH3CN, AcOH, 4050C; (e) CH2Cl2, conc. HCl, refluxing.Fig. 2. Summarization of the Synthetic
6、. Reagents and conditions: (a) ethane-1,2-diamine, CH3CN, 05C (b) 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethene, CH3CH2OH, refluxing; (c) CH3CN, conc. HCl., 4050C; (d) CH3CN, AcOH, 4050C; (e) CH2Cl2, conc. HCl, refluxing.如表1所示，许多目标化合物对蚜虫具有较高的杀虫活性，但是所有的化合物活性都没有超过吡虫啉，活性较高的化合物的活性与吡虫啉在同一个数量级内。而目标化合物的活性随着四氢吡啶环上取代基的不
7、同，化合物的活性变化很大。芳香杂环中以氯吡啶基和氯噻唑基的活性最好，而苯基或对氯苯基的化合物活性为零。随着醚部分的取代R1空间体积的增大，活性呈下降趋势。四氢吡啶环上的取代基对活性有重要的影响：在7-位引入甲基（A1）会使活性增加两倍；在7-位引入乙基得到化合物A2的活性与先导化合物的活性相似；而7-位引入其它基团都会使活性降低，7-位取代基对活性影响顺序是：甲基 (A1) 乙基 (A2) 正丁基 (A5) 苯基 (A6) 正丙基 (A3) 异丙基 (A4), 对硝基苯基 (A7)；在6-位引入甲基（A11）会使活性迅速降低；在5-为引入甲基得化合物A15的活性略有降低；在6-位和7-位引入两
8、个取代基（A12和A13）使化合物活性迅速降低；在6-位和7-位并入六元环的环的化合物A14活性为零。表1. 目标化合物和羟基消去副产物的对蚜虫（Aphis craccivora）活性测定结果Table 1. The insecticidal activities of target compounds and hydroxyl-eliminated byproducts against Cowpea Aphids化合物HetR1R2R3R4Mortality(%)(500mg/L)LC50 (mg/L)A16-氯-3-吡啶基HHHMethyl10031.51A26-氯-3-吡啶基HHHEth
9、yl10061.01A36-氯-3-吡啶基HHHn-Propyl25n.t.A46-氯-3-吡啶基HHHiso-Propyl0n.t.A56-氯-3-吡啶基HHHn-Butyl85n.t.A66-氯-3-吡啶基HHHPhenyl30n.t.A76-氯-3-吡啶基HHHp-NO2-Phenyl0n.t.A85-氯-2-噻唑基HHHMethyl10025.8A9苯基HHHMethyl0n.t.A104-氯苯基HHHMethyl0n.t.A116-氯-3-吡啶基HHMethylH70n.t.A126-氯-3-吡啶基HHMethylMethyl50n.t.A136-氯-3-吡啶基HHMethylEth
10、yl0n.t.A146-氯-3-吡啶基H0n.t.A156-氯-3-吡啶基HMethylHH90n.t.A16苯基HHHPhenyl0n.t.A176-氯-3-吡啶基MethylHHMethylA186-氯-3-吡啶基EthylHHMethyl10065.43A196-氯-3-吡啶基n-PropylHHMethyl10033.66A206-氯-3-吡啶基iso-PropylHHMethyl10096.18A216-氯-3-吡啶基ChloroethylHHMethyl10074.7A226-氯-3-吡啶基AllylHHMethyl69.8（100ppm）n.t.A236-氯-3-吡啶基n-But
11、ylHHMethyl58.4n.t.A246-氯-3-吡啶基sec-ButylHHMethyl90n.t.A256-氯-3-吡啶基iso-ButylHHMethyl50n.t.A266-氯-3-吡啶基HydroxethylHHMethyl0n.t.A276-氯-3-吡啶基CyclohexylHHMethyl0n.t.A286-氯-3-吡啶基MethylHHEthyl90n.t.A296-氯-3-吡啶基EthylHHEthyl10048.86A306-氯-3-吡啶基n-PropylHHEthyl10086.42A316-氯-3-吡啶基iso-PropylHHEthyl10088.93A326-氯
12、-3-吡啶基MethylHHn-Propyl89n.t.A336-氯-3-吡啶基EthylHHn-Propyl95n.t.A346-氯-3-吡啶基n-PropylHHn-Propyl82n.t.A356-氯-3-吡啶基iso-PropylHHn-Propyl79n.t.A366-氯-3-吡啶基EthylHHiso-Propyl72n.t.A376-氯-3-吡啶基MethylHHPhenyl50n.t.A386-氯-3-吡啶基EthylHHPhenyl89n.t.A396-氯-3-吡啶基n-PropylHHPhenyl45n.t.A406-氯-3-吡啶基iso-PropylHHPhenyl0n.
13、t.A416-氯-3-吡啶基MethylHMethylH73n.t.A426-氯-3-吡啶基iso-PropylHMethylH67n.t.14a6-氯-3-吡啶基EthylHHH10058.30吡虫啉1007.90选取了部分化合物测试了对稻褐飞虱的活性，结果表2。结果表明：尽管化合物A1，A19，A20，A28对吡虫啉敏感褐飞虱的活性不如吡虫啉，但是它们对吡虫啉抗性褐飞虱的活性约是吡虫啉的23倍，表明该类化合物可能具有新的作用机制。7-位为甲基的化合物A1，A19和A20没有明显的交互抗性，而7-位为乙基的化合物A28表现了一定的交互抗性。 表2. 部分化合物对稻褐飞虱（Nilaparvata lugens）的毒力测定结果Table 2. Insecticidal activities of some target compounds against brown planthopper品系化合物LC50 value（mg/L）相对毒力敏感品系A120.72145.2A197.357.5A205.5751.5A281.0739.1Imidacloprid0.141.0抗性品系A17.3651.6A197.2062.1A206.3350.5A28
