制药工艺课程设计

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1、第_节概述化学名为5-氯-6-甲基-3-4-（甲磺酰基）苯依托西布(Etoricoxib),又名 Arcoxia, MK 0663,基 -2,3- 双 毗 啶英 文 化 学 名 为Cl5-chloro-6-methyl-3-4-(methylsulfonyl)phenyl-2,3-bipyridine.CAS202409-33-4C18H15ClN2O2SWeight:358.5依托西布(Etoricoxib, 1)开发单位美国Merck Sharp Dohme首次上市时间和国家2002年6月，美国性状白色固体药理作用用于治疗炎症的非甾体抗炎药通过抑制cox起作用，它是由花生四烯酸生物合 成前

2、列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶.主要的cox的同功酶，cox-1, 作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。另一种诱生型的cox的同功酶 cox-2,也在炎症组织中表达。选择性的抑制cox-2可以很大地改善药物的副作用，包括长 期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。5-氯-6-甲基-3-4-（甲磺酰基）苯基-2,3-双 毗啶是特效的cox-2抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。适应症缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨骼 痛（包括下腰痛），缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。第二节合成路线及评价依

3、托西布的合成方法主要有以下几种：1 .路线一1.1 2-氯-1，3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制备ciCl0POC13，DMF,70-75。C160% aq HPF6,NaOHN2PF6将氯乙酰氯50C时加入DMF中，将混合物加热到70C得到透明黄色的溶液。将POC13以5mL/h的速度加入，保持温度在70C，混合物加热3小时。尔后冷却。温度小于10C下1小时内将反应混合物与5N NaOH同时加入60%六氟磷酸与5N NaOH的水溶液中将反应瓶用DMF冲洗，然后用其猝灭混合物。混合物熟化1小时，过滤，水洗粗品。粗品用水和2-丙醇加热到70C重结晶。冷却到0C，过滤，干燥，得无色或淡

4、黄色固体2(78%)。1.2(6-异丙基氯化镁甲基-3-毗啶基)-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺(3)的制备| CO2MeHNMe(OMe),| N OMeMe Ni-PrMgC1,to1uene,95% Me N Me低于-7C温度下在甲苯中加入1.6当量的N,O-二甲基羟胺，再加入1.4当量的异丙基氯 化镁。出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进毗啶酯，否则Weinreb酰胺(3)产率将减少到 小于0.1%，用甲苯代替THF有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。反应 有1当量10 %的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统Mg(OAc)2为易溶盐，而(NH4)MgC

5、13为微溶盐。猝灭的pH值为弱酸性，并避免Mg(OH)2的沉淀用改进的工艺可得到产率95%质量分数为25%的Weinreb酰胺溶液。MgClSMetoluene/THF1.3 1-(6 -甲基-3-毗啶基)-2-4-(甲硫基)苯基卜乙基酮(4)的制备eOMe+Me N3在镁的甲苯(4L)混悬液中加入4-甲硫基-苄氯的THF溶液，温度低于36C,将格氏溶液 转移至Weinreb酰胺的甲苯(1.7L)中，保持温度低于-10C。混合物熟化1h,然后加入水制乙 酸(50wt%)猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯(X2)提取，形成黄色固体，用乙酸异丙酯/ 庚烷重结晶，得白色固体，80%的分离产率。Mp.

6、111-113C。1.4 1-(6 -甲基-3 毗啶基-2-4-(甲磺酰基)苯基-乙基酮(5)的制N Me0.1%Na2WO4,H2O2MeOH55C下在4及硫酸的甲醇溶液中加入Na2WO4的水溶液2h内加入30%aq的过氧化氢，0.5h内加入水。将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为5,分离产率89%。1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基)-6 -甲基2,3-双吡啶(1)的制备i) t-BuOK,THFii) (2)iii)AcOH,TFA0C时在2的无水THF混悬液中逐滴加入20wt%t-BuOK的THF溶液。室温下搅拌黄色 悬浮液45min，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温

7、下搅拌45min,在25 30C及氮压下用 滴管逐滴转移至乙酸及TFA的THF溶液中，混合物搅拌45min,将NH OH加入，所得黑4色溶液加热回流3h，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯/己烷为流动 相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。得1为白色固体，产率94%。1H NMR (400 MHz CDCl3) 8.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1 8.0 Hz, J22.3 Hz), 7.38 (d,

8、2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);13C NMR (100 MHz CDCl3)158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1. Anal.Calcd for C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85.该路线所用原料价廉易得、

9、反应条件温和，每步产率均较高，但步骤较多，设备成本较 高。2.路线二在乙酸中用Br2将2-氨基-5-氯毗啶6漠化，制成2-氨基-3-漠-5-氯毗啶7,再在Pd(PPh3)4 和Na2CO3存在下与4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成2-氨基-5-氯-3-4-(甲硫基) 苯基毗啶8。用OSO4将8氧化成砜9，然后用NaNO2 HCl处理，POCl3氯化成10。5-漠-2-甲基毗啶11在BuLi存在下用三异丙基硼酸盐处理得硼酸锂盐12。最终10与12 在Pd(PPh3)4下缩合得依托西布1。ClB_u2ClBrN7AcOHH2N8OsO4O OH3CSH IH2N9H3CN1) BuLi一2

10、) (Oi-Pr)3BH3CN12H3CPd(PP%)4 NaCO 3SClOH BOH1)NaNO2,NaCl，Cl2)POCl3NO O H3CSClCl NOi-PrOi-Pr BLiOi-Pr该路线反应步骤教路线一较少，但有些试剂如该路线Pd(PPh3)4，价格昂贵，不易与产 物分离，难以用于工业大生产。3.路线三用S8和morpholine将4-甲磺酰基苯乙酮氧化，接着用乙醇酯化，得2-4-(甲磺酰基) 苯基乙酸乙酯14。14与6-甲基毗啶-3-甲酸甲酯在t-BuMgCl的THF中缩合成酮砜5。最终， 将5与苯胺衍生物15及乙酸铵在热的丙酸中环化的依托西布。O O H3CS13I C

11、H3 O145ClH3CH3CN5AcONH2,H+1HPhNH15该路线步骤简洁，设备成本低，但原料基本上为中间体，成本稍高，反应条件温和， 合工业化生产。第三节依托西布的生产工艺流程图本节以适于工业生产的路线一为例，介绍依托西布的生产工艺流程。一、2-氯-1，3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制备二、（6-异丙基氯化镁甲基-3-毗啶基）-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺（3）的制备2一甲基一5 一三、1-（6-甲基-3-毗啶基）-2-4-（甲硫基）苯基乙基酮（4）的制备化合物3.Mg/Toluene/THF .4-甲硫基-苄氯Toluene化合物（4）1, 2反应釜3萃取釜4结晶器四、1

12、-（6-甲基-3-吡啶基-2-4-（甲磺酰基）苯基乙基酮（5）的制备1反应釜2过滤器3水洗釜4干燥器化合物（5）五、5-氯-3-（4-甲磺酰苯基）-6 -甲基2,3-双毗啶（1）的制备1反应釜2沸腾釜3分离釜目标产物（1）第三节三废的处理废水处理本合成工艺中，各步产生的酸性、碱性废水合并，中和至规定的pH值，静置、沉淀， 排放入总废水管道中。金属离子，磷等含量符合标准后再排放。有机废水的微生物法是以废 水中的污染物为营养源，利用微生物的代谢使废水得到净化。具体方法是将微生物放入废水 中让其与废水形成混合液，使废水中的有机物与微生物充分接触，被微生物分解。溶剂回收1. 本反应所用的DMF仅作为有

13、机溶剂而不发生化学反应，在量上几乎没有损耗，全部进 入生产废水中，如不加以处理，将对环境造成很大污染。目前国内外处理含DMF废水 的主要方法有生物法、物化法（吸附、萃取）、化学法（催化氧化、超临界水氧化、 碱性水解）。以上各种方法分别适应不同浓度DMF废水的处理。其中萃取法与碱性水 解法可用于DMF的回收。2. 含氟化合物废水可用化学法处理，F- + Ca（OH）2 pH=13 CaF2 +乌0。3. 甲苯的回收：根据甲苯不与水互溶，但能与水形成二元共沸物，蒸馏出甲苯与水的共 沸物，用分水器将水分离后在收集甲苯。4. 四氢呋喃的回收：利用萃取精馏技术和反应萃取精馏技术对四氢呋喃进行回收回收。试

14、验装置原理如下：加入一种沸点高，极性大的溶剂，使之与其他沸点与DMF相近的成分缔合，提 高它们与THF之间的相对挥发度，从而蒸出THF，其他物质留在釜中。5. 甲醇的回收：用分馏塔蒸馏，收集6465C馏分。6. 本工艺中采用的有机溶剂，如：DMF、THF、甲醇等回收后均可返回系统套用。参考文献1、Ian W.Davies; Jean-Francois Marcoux; Jimmy Wu et al. An Efficient Preparation of Vinamidinium Hexafluorophosphate Salts, J.Org.Chem, 2000, 65(15), 4571-4574.2、Ian W.Davies;*Jean-Fr