仿制药注册缺陷信答复解析

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1、缺陷信排名第一：基因毒性杂质ICH M7四种选择方式：1、在成品中控制接受限度2、在原料药、中间体中符合要求3、在原料药、中间体中控制一个接受限度，这个接受限度高于成品中的接收限度，但这个限度控制能确保在 成品中的残留限度是符合要求的4、对于某些基因毒性杂质基于对工艺的理解，对杂质清除走向的一些理论知识，这些知识可以告诉我们杂质 在成品中的残留风险非常低，可以代替分析检测的，是无需分析检测控制的。对哪些杂质比较有用？比如二氯亚砜，在水中分解很快且完全的，无需检测有没有残留，则这个是可以接 受的。另外一种情况，虽然是基因毒性杂质 警惕结构，若该杂质在工艺中非常靠前，如前第七、第八步中，后续 的处

2、理步骤足够多且可以清除，贝V可以接受。通常不适用，因为注册中一般只有三到四步。案例1 :双二氯乙基氨：二氯哌唑的起始原料，氯乙基为基因毒性杂质警惕结构。我们的工作：对于该杂质，我们在成品中连续检测了三批，数据证明残留量都低于30%的残留限度，我们认为这个基因毒性杂质在成品中已经被我们清除掉了，然后不做任何控制，将这个数据交给官方。FDA缺陷答复：官方认为不充分，根据EHA对于基因毒性（警惕）杂质，如果这个杂质在起始物料、中间体里，ICH M7要求有在起始物料（DCP盐酸）、中间体中做一个常规控制，要能确保这个杂质在成品中的残 留量是低于30%的残留限度的。而不是成品连续检测了三批，数据证明残留

3、量都低于30%的残留限度；不存在，而不做控制措施。 即要有一个控制措施！ ！将在中间体中杂质直接控制到限度内是可以的；若在中间体中杂质控制在一个比较高水平，如0.2%, 0.3%,则需要合理的说明这个指标是合理的！控制这个指标在成品中杂质是符合要求的。案例2：DNDU-CI:奥美沙坦酯中起始物料，其中二氯杂质为基因毒性杂质警惕结构。当成基因毒性杂质控制现状：该杂质在起始物料中的残留水平很低，我们的实际检测结果在0.03%左右，但控制指标制定在 0.10%.FDA缺陷答复：根据ICH M7,要我们提供一个控制策略，说明这个控制水平（0.10%）是能够确保在成品中TC=1.5微克/天/日最大剂量注

4、：对于基因毒性杂质可以忽略的量1.5微克/每天。二氯杂质是低于残留限度（TTC）要求的（不存在的）。我们的 措施有两种：第一，直接在成品中控制残留量低于TTC要求。第二，说明起始原料中杂质在 0.10%水平，我们能确保对应成 品中二氯杂质是低于 30%TTC的。比如现在的生产数据中，起始原料中杂质有没有接近 0.10%水平的数据。若有，检测该水平对应成品中二氯杂质的残留量，考察是否低 于30%TTC的则可用这些数据来支持该指标制定是合理的。案例3：三溴丙烯：属于警惕结构。我们的现状：用于罗布溴铵最后一步合成。最后一步合成引入的基因毒性杂质，我们是必须要在成品中进行 控制的。FDA缺陷答复：必须

5、在成品放行标准中进行控制。除非有文献能证明或者ana-test证明三溴丙烯不是基因毒性杂质。则不需要按照 TTC进行控制。欧洲药典EP中杂质A为主要降解产物，在成品降解产生杂质A的同时会降解产生三溴丙烯。要求控制三溴丙烯！同时要求在稳定性中，要控制三溴丙烯和三丙烯醇（三溴丙烯水解成三丙烯醇）。基因毒性杂质在稳定性控制过程中是降解产生的，同样需要控制；基因毒性杂质不是降解产生的，有理由不 需要检测。（基因毒性杂质在稳定性中是无需考察的，这里不适用）案例4:CT04警惕结构我们的现状：氯吡格雷， CT04 为注册中的起始物料，自己生产的中间体，当成是基因毒性杂质工艺流程：CT04到CT05到粗品到

6、成品官方缺陷答复：推荐根据ICH M7要求，对CT04进行评估和控制。如何控制？CT04作为基因毒性杂质，最直接在 CT05中间体里控制CT04到20ppm要求。若直接控制有困难，达不到20ppm要求，则可在 CT05里放宽指标0.1%、0.3%、0.5%.那么如何做呢？主要通过加样实验。加标（样）实验：在CT05里（制定）加多少限度的 CT04是合适的。技术部在CT05里加CT04, 0.1%，0.3%，0.5%，往后面合成，做到粗品，检测看粗品里的结果，结果显示0.1%做到粗品是符合30%TTC的，0.3%做到粗品是不符合的，超出限度。那么加标实验做到什么程度是可以的？ 0.1%可行， 0

7、.3%不可行，那么我们要在中间找一个点，这个点（0.15%、 0.2%）是可行的，那么我们可以严格点将指标定在 0.1%。这个是可行的。总结：对基因毒性杂质控制思路只用连续三批成品监测数据，证明在成品中不存在，不做任何控制，这个策略不可行了，官方不接受！即必 须要有控制！如何控制：在最后一步合成前引入的杂质， 建议 在起始物料、中间体里控制 在最后一步合成或之后引入的杂质， 必须在成品里控制 在起始物料、中间体里控制时，当指标限度高于可接受限度水平时，则必须提供依据说明这个指标制定是合 理的 基因毒性杂质是否需要在稳定性中检测控制，需要考虑基因毒性杂质是否跟降解有关，如果可能是有关降解 杂质，

8、则在稳定性中必须要进行检测控制。排名第二：工艺中间过程控制 IPC官方要求：提供工艺中的过程控制。1、提供每一步的过程控制，来控制每一步化学反应；2、在过去有的步骤有过程控制有的步骤没有，若没有过程控制必须提供合理的解释；3、以往控制方式TLC,HPLCr般HPLC知道制定一个限度，而 TLC通常是，反应点消失、看不到为标准，没有明确限度，官方明确要求这个限度是多少？是低于5%？还是低于 0.5%？这个限度也需要说明；4、 已经制定的或者在验证过程中设定的IPC,如果没有足够的数据，想要在日常生产控制中取消不做也要提 出合理解释，不然官方不接受。案例 1：安利生产 官方要求：列出每一步合成反应

9、的过程控制，提供检测数据 我们实际：在原来工艺验证时我们对每一步反应是有过程控制的，但仅仅只有工艺验证的三批的数据放在那 是不够的，应该要提供每一步都有一个检测数据，提供批记录的时候可能只有验证三批的过程控制数据，看 不到每一步的控制数据。案例 2：度洛西汀 官方要求：在某些情况下过程控制是很有必要的（体制性问题） 我们实际：第一、二步，我们没有过程控制，于是有这个要求。原因，我们第二步反应有一个不分离的中间 体，氨基甲酸苯酯，如果没有 IPC,怎么知道反应情况？中间不去管他，不分离出来，怎么知道反应完全了？ 反应的残留情况是怎样的？官方认为IPC很有用的，于是要求我们控制不分离中间体的残留。

10、告诉我们IPC很重要的且IPC对工艺对反应很有用的.案例 3：TLC的控制。官方要求：明确要求需要给出 TLC的方法的详细描述。点样的浓度、点样量，残留接收限度及参比点的定位 等等。告诉我们过程控制方法，不管TLCHPLC也得有一个限度，要做一个方法，限度是多少。不要求限度很低，实际做到多少，就控制到多少。我们实际：以前我们只说有过程控制，反应物点消失、看不到。这个限度是多少呢？案例 4：达比加群酯。 官方要求：基于有限的生产数据，不足以支持你省去日常过程控制的，要求在日常生产过程中继续使用IPC过程控制。我们实际：当时在验证三批做了过程控制，在日常生产中省掉过程控制。实际IPC只做了三批，我

11、们都不能确保在以后的生产过程中用工艺参数，真的就能控制反应了。我们不能保证，所以我们要收集更多的生产数 据，十几二十几批，说明用工艺参数确实可以控制反应了。至厅那个时候才能说省去IPC控制是合理的。IPC控制思路：在产品研发的时候，就要对每一步进行必要的IPC控制，并收集数据，为后续生产提供依据。实际我们在研发的时候可能有IPC控制，但没有收集有效的数据。在有限的数据的基础上，如果提供研发、中试、试产、 验证的数据都提供上，然后在生产中取消IPC,可能是可以接受的。在验证生产的时候，就必须进行IPC控制，并收集数据，否则，官方要求提供数据的时候，没有可供提供的数据。必要的IPC在日常生产中必须

12、还有继续使用。如果在日常生产中确实无法进行IPC控制，也不进行IPC控制，那么要提供数据支持和合适的理由。合适的理由考虑方向，反应条件下能确保反应确实可以完全，收集足够的数据支持。从工艺安全考 虑，比如使用到三光气，过程取样无法做了，取样过程中这个三光气分解为有毒的光气，说这一步不做，这 样官方会接受。排名第三：质量标准的合理性官方要求：现在官方主要要求起始物料、中间体的质量标准（提的最多、主要） 我们在注册文件递交的时候，基本上提供的三批数据主要是验证批的数据，我们验证批的起始原料质量特别 好，纯度很高、杂质很低，但我们这个质量标准特别坑（标准范围远宽于验证批质量数据）。在回顾、审核 这些数

13、据文件的时候，就可以看出来。所以官方看到这些数据的时候要求按照实际水平收紧这个指标限度， 或者提供合理的数据。实际水平0.1%，质量标准 5%，怎么办？官方要求，要么提供数据支持5%是合理的，要么收紧到 0.1%。提问：如果验证批原料这个质量数据是很好的，按照法规要求，这个指标是很宽泛，那么小试通过加标实 验，证明这个指标做到后面是没有影响的。可以么？解答：可以，就是合理的数据，可以用小试加标实验数据支持宽泛指标是合理的。案例 1：原料 TH-9官方要求：批生产数据和实际生产指标是不匹配的。举例，实际单杂水平0.01%，指标控制在 5%，实际总杂水平 0.25%，指标控制在 7%，要求提供指标

14、设计依据，或者收集生产数据证明。我们实际：我们数据确实很好， 0.01%，但后面有生产数据。 我们措施：首先收集生产数据，如果生产数据有没有比较高的数据（3%）做到后面也是可行的。生产数据是最好、最直接的理由，如果没有生产数据，可以提供小试等数据来支持 5%做到后面是没有问题的。如果确实 没有数据、又不想做实验，则根据后面的生产数据适当的收紧一点。案例 2：安利生产中间体官方要求：要求收紧限度或提供指标设计依据我们实际：杂质 A 5%，杂质 B 1%，实际水平 0.1% 我们措施：通过小试加样实验数据支持。同时适当的收紧了点。将这些数据呈现给官方。 案例 3： 异构体的指标引用要求：ANDA，

15、文件递交后先经过初步审核，如果出现关键缺陷项是拒收的。这里有个问题，如果设定一 个指标，而没有一个合理的依据，且高于界定限度（一般指标限度是0.15%）ANDA拒收。我们的一个成品恩笛卡威，当初制定对映异构体0.2%指标， 0.2%明显高于 0.15%，这个时候，收紧到0.15%，提供依据 0.2%是合理的。试着找一些文献或者看原研数据0.2%是合理的，都没找到，最后考虑收紧到 0.15%.制定质量标准的思考： 验证批起始物料尽量不要最好的；制定指标的时候尽量结合实际生产水平，如果生产数据确实很好，而想制 定很宽泛指标，则必须有研发数据支持，如加样试样，证明高于指标水平，做到后面也是合格的；现在最严 重的问题，如回收溶剂，我们的质量数据都是 99.0%，而指标是 60%、70%.这样的数据都不好交出去。回收 溶剂质量水平既然这么好，为什么要制定在60%？告诉我们，回收溶剂真正到达了什么水平，用这个水平做验证。排名第四：杂质控制策略（现在很热门的） 官方要求：对产品研发 QbD 要求越来越深入严格，需要考察我们在产品研发过程中如何从工艺设计的角度考 虑在生产过程中可能引入的杂质。杂质考虑范围越来越广了，源头开始从起始物料的合成开始考虑，起始物 料的合成会引入哪些杂质；起始物料和中间体反应不完全会带