毒理学浓缩版复习纲要

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1、07级临床一教班、二教班毒理学重点第一章 绪论1典型毒理学和现代毒理学的研究对象典型毒理学（老式毒理学）的研究对象：研究外源化学物对生物体损害作用。现代毒理学:所有外源因素(物理、化学、生物因素)对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性评价的学科。毒理学研究的三个领域：(但是考试的时候不会直接问毒理学研究的是哪三个领域?问法示例：问：工业和环境毒物除考虑对人的影响外,还要研究其对鱼类、鸟类、陆栖动物及植物等的影响这属于哪类毒理学范畴？正选：描述毒理学。)再三追问出题教师后：题目轮廓为根据毒理学实验进行某些外源化学物的剂量设定-正选:属于管理毒理学的范畴。（1)描述毒理学-用以实验动

2、物为受试对象的毒性实验,获得与多种染毒途径相联系的受试物毒性大小、受损系统和器官以及症状发生顺序和恢复过程等资料，可觉得安全性评价提供根据，并且为毒作用机制提供线索。(2)机制毒理学-研究外源因素对生物系统损害作用的细胞、生化及分子机制。(3)管理毒理学-根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进行科学决策，以保证化学物、药物及食品进入市场足够安全。 理论、建设、推测、观点,猜想的肯定性的大小（同教师交流后，没有这道题)4毒理学科将来的发展趋势：（1） 从高度综合到高度分化（2） 从整体动物实验到替代实验-R原则:优化（refiement)实验措施和技术， 减少（reductio）受试动物的数量和

3、痛苦， 替代(rlcmnt）整体动物实验措施（3） 从阈剂量到基准剂量-阈剂量没有精确值，只可由AEL或NAEL得到近似最大无作用剂量值;且这些测定值受样本含量和组距大小的影响很大。几种参数:AE(观测到有害作用的最小剂量)；NOAEL(未观测到有害作用剂量）BMD（基准计量法）应用于制定非致癌物的可接受水平时比老式措施更精确,推荐替代OEL和OAE。现用于涉及生殖与发育毒性在内的多种危险度评估。（4） 从构效关系到定量构效关系(A）:QAR是根据药效基因图谱和3搜索与分子设计，确立了QSAR。这种QSAR研究,涉及多种毒性终点以及致突变、致畸和致癌的QR研究,为开展环境中大量存在的混合化合物

4、(复合暴露）的危险评估发明条件。（5） 从危险度评估到危险度管理:据描述和机制毒理学的研究资料(危险度评估的根据）进行科学决策，协助政府部门制定卫生原则、制定有关法规条例和管理措施并付诸实行,以保证化学物、药物、食品等进入市场足够安全,达到保护人民群众身心健康的目的。3R法，AR法已在4中阐明。毒性、毒效应将在第二章中解析。第二章 毒理学基本概念1毒性：毒性是化学物引起有害作用的固有能力。毒性是物质一种内在的、不变的性质。指化学物质可以导致机体损害的能力。剂量相似时,对机体损害能力越强的化学物质,毒性越高。相对于同一损害指标,需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。（必考)2.毒效应：化学物对机体

5、健康引起的有害作用称为毒效应。通过毒理学实验观测毒物的毒效应来理解结识毒物的毒性。(必考)外源化学物:是在人类生活和生产环境中存在、也许与机体接触并进入机体,并呈现一定的生物学作用的化学物质。 4. 损害作用：指影响机体行为的生化变化，功能紊乱或病理损害,或减少对外界环境应激的反映能力。 非损害作用:机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范畴之内，机体对其她不利因素的易感性也不增高。 便于理解的例子(frPTT）：损害作用与非损害作用两者间无严格的界线。例如乙醇诱导肝脏P2e,因后者是多种亚硝胺类致癌物的活化酶，当同步接触亚硝胺时,前者为损害作用(增长机体对亚硝胺致癌作用的易感性),否则为非损

6、害作用。5.毒效应谱毒物接触剂量时间非损害作用损害作用机体的化学物负荷 亚临床变化 基因突变无病理意义的生理、生化变化 中毒 细胞增殖 死亡 致癌、致畸6毒作用的分类:（一）速发性或迟发型作用： 前者：KC,H2S,等。后者：典型者如致癌物:B(a)P,石棉，等;潜伏期可长达10。 与毒物吸取、分布及排泄速率不同及与否需要生物活化有关。也与所观测的反映有关，如矽尘引起呼吸道刺激症状为速发型作用,而肺纤维化则为迟发型作用。（二)局部作用和全身作用-局部作用：对暴露部位直接的损害作用 ;全身作用-吸取和分布至靶器官或全身所产生的毒作用。 （三）可逆或不可逆作用-例子ppt 脂肪肝(可逆）肝硬化（不

7、可逆）作用与否可逆，重要取决于受损组织的修复和再生能力（四) 超敏反映-机体对外源化学物的病理性免疫反映。外源性化学物可作为半抗原，与内源性蛋白质分子结合形成完全抗原，刺激免疫反映(五)特异质反映-由于机体遗传物质异常（基因多态性）而发生的对外来化学物的反映；如肌松药琥珀酰胆碱的降解酶是血清胆碱酯酶(h),人群中有很少数人缺少此酶活性。又如：亚硝酸盐高铁血红蛋白NADH高铁血红蛋白还原酶（多态性)7选择性毒性的因素： 该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径;器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性;对损伤的修复能力;具有特殊的摄入系统;代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡;毒物与特殊的

8、生物大分子结合等。 8生物学标志及其分类 外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对其外源化学物及其生物学后果的测定指标。分为：暴露标志-体内或排泄物中,原型/代谢物反映产物 （如CO:碳氧血红蛋白；铅中毒：Delt ALA)效应标志-生化，生理，行为等方面。易感性标志-如暴露的化学物有关的代谢酶的多态性（亚硝胺类，C2E1;B(a)P,P11)。目的是发现和保护易动人群。9靶器官-是外源化学物发挥重要毒性效应的器官。 如甲基汞脑，镉肾，Cl4肝。毒效应的强弱取决于毒物在靶器官的浓度，但毒物蓄积的器官未必是靶器官。如铅蓄积于骨，但骨并非靶器官；DT蓄积于脂肪组织,但不对脂肪组织产生毒作用。多种

9、因素决定一种毒物的靶器官。10量反映、质反映、毒物剂量效应关系(详见课件、课本2）(必考）知识点:质反映体现的是有或无的关系；剂量效应关系反映的是各个机体的差别性。如果曲线为水平走势,阐明群体差别性很大,如果曲线波动趋势明显,阐明群体差别性小。量反映:暴露一定剂量外源化学物后所引起的一种生物个体、器官或组织的生物学变化。（效应）质反映：指暴露某一化学物的群体中浮现某种效应的个体在群体中所占比率，一般用百分率或比值表达。如死亡率，肿瘤发生率等。其观测成果以“有”或“无”“异常”或“正常”来表达。(反映）剂效反映关系:反映化学物的毒效应性质；比较不同化学物毒性大小;反映各个体的机体易感性变异度；判

10、断因果关系;安全性评价或危险性评价的根据。量反映与剂量效应关系、质反映与剂量效应关系两者的量-效曲线都可觉得S型半对数图,但前者提示毒物的最大效能,后者反映群体对毒物反映的差别。（必考) 11毒理学研究措施:体外实验;体内实验；人体观测；流行病学研究。12毒性参数:LD100-绝对致死剂量,受个体间耐受性差别影响太大。LD50-半数致死剂量。D1-最小致死剂量。LOAL观测到有害作用的最低水平，指引起某种可观测到的有害变化的最低剂量。NOAEL-未观测到有害作用水平,指未观测到有害作用的最高剂量。I-每日容许摄入量。BMD-基本计量法（绪论.（3)指ED1、ED5或ED10的95%可信限下限值

11、。）(课本8)3急性毒作用带、慢性毒作用带（3)毒作用带是化学毒作用特点的参数。急性毒作用带:急性毒作用带(Za）-LD50/imac。此值小，阐明化学物质从产生轻微损伤到导致急性死亡的剂量效应窄；反之阐明引起的急性毒性死亡的危险性小。慢性毒作用带(Zch)- Lmac/Limch。此值大，阐明从Lc到Lch之间的剂量范畴大，由轻微的慢性毒性实验到较为明显的急性毒性重度之间剂量范畴宽,故发生慢性毒性的危险性大。反之,发生慢性毒性的危险性小。第三章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化1. ADE-机体对于外源化学物的处置涉及吸取(absortion）、分布（dstiuti）、代谢（mtabol

12、sm）和排泄（excreion）四过程。又称（ADME过程）每个过程都会受到多种因素影响,进而变化外源化学物在作用部位的存在数量、时间和继发的反映。其中吸取、分布、排泄具有共性，均为外源化学物穿越生物膜的过程，其自身构造性质不发生变化，故称生物转运。而代谢则是外源化学物转化为新的化学物的过程，产物构造形式发生变化,为生物转化过程。2. 外源化学物质通过通过生物膜的方式及其特点,简朴扩散影响因素 被动转运:（1）简朴扩散(）滤过 I特殊转运:（）积极转运（2）易化扩散3)膜动转运-(a)吞噬作用(b)胞饮作用(c)胞吐作用。转运特点详见(课本P39-40） 简朴扩散的影响因素：1）经简朴扩散的外

13、源化学物必须有脂溶性。脂水分派系数越大,越易溶解于脂肪，经简朴扩散的速度就越快。但是生物膜涉及脂相和水相，因此脂溶性极高,所有溶于脂肪的物质，也难以通过简朴扩散的方式进行跨膜转运。 （)外源化学物质的解离状态对生物膜的转运的影响。解离限度越高，极性越大,越难通过生物膜脂相进行扩散。因此，非解离态的外源化学物易于转运。如弱有机酸、弱有机碱。3经胃肠道、呼吸道、皮肤吸取的重要部位,方式，影响因素(一)胃肠道吸取重要部位及方式：以小肠为主，另一方面是胃。多数是简朴扩散,部分物质是积极转运(如左旋多巴、Pt、天冬酰苯丙氨酸甲酯)，少数是胞饮、滤过（铬、镉、锰、铅）、吞噬作用吸取。胃肠道吸取影响因素:弱

14、有机酸和弱有机碱,只有分子态才可吸取。因此胃肠道p起决定作用。胃和十二指肠腔内为酸性环境，利于弱酸如苯甲酸吸取。小肠腔内达以上,利于弱碱性物质(如苯胺)的吸取。胃肠蠕动、排空速度和肠道菌从也对外来化合物的吸取有影响。（二）呼吸道吸取的重要部位:(1)直径 5 微米：沉积于鼻咽部(2）直径在2微米：沉降于气管、支气管区域。被咳出或吞咽进胃肠道(3）直径在微米如下：可达肺泡并被吸取入血.呼吸道吸取的影响因素：气体和蒸气的吸取重要取决于（1）脂溶性和浓度（简朴扩散)。(2)血气分派系数(g/L:mgL)乙烯:0.，乙醇:130,苯：85(3）肺通气量()气溶胶:雾经肺的吸取与气体和蒸气相似(5)烟和

15、粉尘的颗粒直径大小与其达到呼吸道的部位有密切关系。(三)皮肤吸取的方式:（1）穿透-角质层-被动扩散（2）吸取-表皮深部和真皮层-静脉和淋巴皮肤吸取的影响因素：脂溶性较好的物质易吸取,而高脂溶性或高水溶性物质,经皮吸取困难。增长皮肤通透性的因素-酸碱、二甲基亚砜,芥子气等。潮湿皮肤使角质层结合水的能力增长3-倍，通透性增长2-3倍。皮肤炎性反映也可增长外源化学物的吸取。4.贮存库有哪些?答：血浆蛋白、肝脏、肾脏、脂肪组织、骨髓。5.生物转化重要反映类型和六大结合反映答：（1）一相反映:涉及氧化，还原和水解反映。重点:细胞色素450酶系，在一相反映中居于首位，分布广泛,以肝细胞内质网微粒体中含量最高。由种成分构成,即血红蛋白类（细胞色素P450和细胞色素5）和黄素蛋白（NADPH-细胞色素