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1、药理学讲稿-第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 第 7 页 共 7页第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药：可与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对受体亚型的选择性分三种：1、M、N胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；3、 N胆碱受体激动药；一、 M、N胆碱受体激动药既可兴奋M受体，产生M样作用，也可兴奋N受体，产生N样作用。（一）乙酰胆碱：胆碱能神经递质1、性质：（1）季胺类化合物，化学性质不稳定，遇水易分解，脂溶性低； （2）作用专一性差，副作用多，体内易被ACHE分解工具药无临床应用价值。讲这个药的目的：有利于学习和掌
2、握胆碱受体激动药和阻断药的药理2、药理作用：（1）M样作用：小剂量iv便可能性产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用 表现：心率，血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔缩小、腺 体分泌；（2）N样作用：剂量较大时，兴奋N胆碱受体作用复杂 N2骨骼肌兴奋； N1交感神经节和副交感神经节兴奋，表现复杂，体内大多数器官受胆碱能和肾上腺素能神经双重支配，表现为优势效应： 胃肠道、膀胱平滑肌和腺体胆碱能优势平滑肌兴奋，腺体分泌； 心肌和血管NA神经优势心肌收缩、血管收缩、血压升高；肾上腺髓质：NA分泌（3）中枢作用：胆碱能神经通路，基底节-海马通路，与学习记忆关系密切增加胆碱能功能，增进学习
3、记忆；阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；（二）氨甲酰胆碱：兴奋M、N受体特点：1、化学结构与乙酰胆碱相似，直接兴奋M、N受体，也能剌激胆碱能神经末梢释放 乙酰胆碱发挥间接作用； 2、选择性比乙酰胆碱高胃肠道、膀胱和眼部受体手术后腹胀、尿潴留、青 光眼； 3、副作用多，阿托品解毒效果差滴眼液青光眼。二、M胆碱受体激动药毒蕈碱：激动M受体产生M作用毒性大不作药用；毛果芸香碱（匹罗卡品）（一）来源：毛果芸香碱属植物中提取得到的生物碱，也可人工合成；（二）性质：叔胺类化合物，水溶液稳定；（三）药理作用：兴奋M受体产生M样作用特点：1、全身用药毒性大； 2、对眼和腺体作用明显眼科用药，滴眼剂；作用：
4、1、眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛（1）缩瞳： 瞳孔括约肌胆碱能神经支配瞳孔括约肌收缩缩瞳 虹膜 毛果芸香碱瞳孔括约肌M受体兴奋 瞳孔开大肌NA能神经支配瞳孔开大肌向外收缩扩瞳（2）降低眼内压：房水所产生和维持睫状体脉络丛产生瞳孔前房间隙小梁网（滤帘）巩膜静脉窦血循前房角间隙、小梁网或巩膜静脉窦硬化房水回流受阻眼内压升高（头痛、视力）毛果芸香碱瞳孔括约肌收缩虹膜向中心拉紧，根部变薄前房角间隙扩大有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循眼内压青光眼（3）调节痉挛：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊正常的眼睛：屈光度晶状体悬韧带的紧张度睫状肌的松紧动眼神经支配 远视 小 薄 拉紧
5、松 抑制 近视 大 厚 放松 紧 兴奋动眼神经：胆碱能神经；毛果芸香碱：兴奋M受体近视； 阿托品阻断M受体远视；2、腺体：汗腺和唾液分泌增加（四）临床用途：1、青光眼：开角型前房角狭窄，眼内压升高； 闭角型巩膜静脉窦或小梁网硬化房水回流受阻2、拮抗扩瞳作用：3、虹膜炎：与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。氨甲酰甲胆碱：激动M受体，产生M作用对胃肠道和膀胱平滑肌选择性高用于手术后腹胀气和尿潴留。三、 N胆碱受体激动药烟碱：烟叶中主要成分，无色透明，为挥发油样的生物碱，作用复杂，既能兴奋N1受体，也能作用于N2受体，还可作用于CNS，毒性大，无临床应用价值。 第二节 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑
6、制剂：通过抑制ACHE活性，Ach水解受到抑制Ach在体内堆积，维持时 间更长类似胆碱能N兴奋时的M样作用和N样作用。根据其与胆 碱酯酶结合的可逆性分为易逆性和难逆性，易逆性胆碱酯酶活性能恢复 ，难逆性胆碱酯酶活性难恢复，会发生中毒，要使用胆碱酯酶复活药。三、 胆碱酯酶（一）性质：糖蛋白，是一种水解乙酰胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。真性胆碱酯酶：ACHE，存在于胆碱能神经末梢的突触间隙和骨骼肌运动终板的突触后 膜，也存在于红细胞和胆碱能神经元内特异性水解Ach；假性胆碱酯酶：丁酰胆碱酯酶（BuCHE）存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆水解 苯甲酰胆碱和丁酰胆碱。（二）结构特点：活性中心有两个能与A
7、ch结合部位1、带负电荷的阴离子部位和Ach的季胺阳离子结合；2、酯解部位丝氨酸的羟基构成的酸性作用点 组氨酸的咪唑林构成的碱性作用点 和Ach的C=O通过共价键结合（三）水解步骤1、Ach分子中带正电荷的季胺阳离子头，通过静电引力与ACHE的阴离子部位结合，同时Ach分子中的C=O碳与ACHE酯解部位的丝氨酸羟基以共价键形式结合，形成Ach和ACHE的复合物；2、复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶；3、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。二、抗胆碱酯酶药可分为易逆性的抗胆碱酯酶药和难逆性的抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）1、结构特点：（1）季
8、胺类化合物，极性大，脂溶性小口服吸收不规则sc、im；（2）不易通过BBB中枢作用不明显；（3）不易透过角膜对眼的作用小。2、作用及机理：（1）和胆碱酯酶结合，结合方式同Ach，Ach水解减少，Ach堆积M样胃肠道、膀胱、支气管平滑肌兴奋，心血管抑制，腺体分泌；N样骨骼肌兴奋；（2）直接与骨骼肌运动终板上的N2受体结合骨骼肌兴奋；（3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱；3、作用特点：骨骼肌胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管4、临床应用（1）重症肌无力：一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为眼睑下垂骨骼肌呈 进行性无力（休息后可恢复）肢体无力咀嚼吞咽困难呼吸肌麻痹，死亡原因：自身免疫
9、性疾病：患者自身产生了抗胆碱受体抗体运动终板N2受体下降70-90%处理：紧急im、sc，15min 后症状减轻一般口服给药 剂量太大抑制太过Ach过多胆碱能危象症状加重 疗效不明显可用免疫抑制剂（2）腹气胀和尿潴留兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；（3）阵发性室上性心动过速：拟胆碱作用心率下降尤其是在压迫眼球和颈动脉窦等兴奋迷走神经无效时。（4）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）兴奋N2受体。5、禁忌症：（1）支气管哮喘；（2）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转；（3）尿路梗塞（结石）。毒扁豆碱1、水溶液剌激性大，不稳定，易分解棕色瓶内；2、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过BBB；3、可
10、逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；4、毒性大，临床上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。吡啶斯的明：作用与新期的明同，但较弱，维持时间更长；氢溴酸加兰他敏 (强肌片) ：本品为抗胆碱酯酶药，有较弱的抗胆碱酯酶作用，能透过血脑屏障，故对中枢神经系统作用比较强。使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。其治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受。临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神经根炎等。 安贝氯铵(美斯的明，酶抑宁、酶司的明、阿伯农) 本品为抗胆碱酯酶药，具有抗胆碱酯酶
11、作用和兴奋骨骼肌作用。主要用于肠胀气及重症肌无力等。可用于对溴离子过敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人。 依酚氯胺（腾喜龙）：对骨骼肌N2受体的激动作用强，副作用少，作用快用于重症肌无力的诊断。（二）难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类：与胆碱酯酶长时间结合，ACHE活性不易恢复，毒性长，很少药用 农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷等； 战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；1、中毒途径：胃肠道误服、被农药污染了的食物、他杀、自杀；呼吸道、皮肤粘膜易挥发，脂溶性高农药厂工人和使用农药的农民； 2、急性中毒机理：有机磷酸酯类结构中有磷原子+ACHE酯解部位中丝氨酸羟基结合磷酰化胆碱酯酶
12、难以水解Ach水解少突触间隙大量的Ach堆积中毒长时间与胆碱酯酶结合胆碱酯酶变性、老化失去功能及时用胆碱酯酶复活药。3、急性中毒症状及解救措施（1）中毒表现：复杂，Ach作用广泛，症状多样化，轻M症状；中M、N症状；重M、N和中枢NS症状；M样症状：心血管系统：心率、BP；胃肠道：平滑肌兴奋恶心、呕吐、腹胀、腹泻； 呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌呼吸困难、肺水肿； 泌尿系统：膀胱平滑肌收缩小便失禁； 腺体：分泌流涎、口吐白沫、汗出； 眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；N样症状：交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌的N2受体均兴奋N1：交感神经节肾上腺素能神经占优势心肌收缩、血压、心率；副交感神经节胆碱能神经占优势与M 样症状相同；N2：骨骼肌兴奋肌肉震颤、抽搐；中枢症状：先兴奋烦躁不安、谵语； 后抑制呼吸中枢和血管运动中枢抑制呼吸和循环衰竭。（2）解救措施：预防措施：使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣； 农药生产者易发生慢性中毒经常查血清ACHE活性；急性中毒的解救原则：及早、反复、联合用药A、 迅速清除毒物以免继续吸收：将患者移出中毒场所；经皮肤吸收者，用温水 或肥皂水清洗皮肤；经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3 温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中 毒不能用NaCHO3洗胃敌敌畏毒性更大；
