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1、土霉素的生产工艺摘要：土霉素又称地霉素或氧四环素，是一个典型的利用生物工程技术生产的产品，生产工艺涉及种子培养、发酵、提取、过滤、脱色、结晶、离心和干燥等重要的单元操作。本文主要介绍土霉素发酵生产工艺过程中酸化、过滤、脱色、结晶等工艺。关键词：生产工艺 发酵工艺 酸化过滤 脱色结晶0引言： 土霉素又称地霉素或氧四环素，英文名称（Terramycin Oxytetracycline）属于抗菌素的一种，对多种球菌和杆菌有抗菌作用，对立克次体和阿米巴病原虫也有抑制作用，用来治疗上呼吸道感染、斑疹伤寒等，现今主要用于畜禽药及饲料添加剂。它是微生物发酵产物，目前国内土霉素提取工艺为用草酸（或磷酸）做酸化
2、剂调节PH值，利用黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用122#树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调节PH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品。1土霉素简介1.1名称与化学结构式 中文名：土霉素 英文名：OXYtetracycline 化学名：4s，4aR，5S，5aR，6S，12As-N-4-二甲胺基-1,4,4a，5,5a，6,11，12a-八氢，5，6，10，12a-六羟基-6-甲基-1,11-二氧代并四苯-2-甲酰胺。 分子式：C22H24N209 相对分子质量：460.581.2理化性质 土霉素为灰白色至黄色的结晶粉末，无臭，味苦，熔点是180摄氏度，在日光下颜色变暗,
3、在碱性溶液中易破坏失效。土霉素盐酸为黄色结晶，味苦，熔点190-194摄氏度，有吸湿性，但水分和光线不影响，在室温下长期保存不变质，盐酸盐易溶于水，溶于甲醇，微溶于无水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性条件下不稳定。2土霉素生产工艺 土霉素生产工艺主要分为：发酵、酸化过滤、脱色结晶、离心干燥四个阶段。2.1发酵工艺流程2.1.1斜面孢子制备 斜面孢子的培养基是由琼脂组成，用水配制。培养孢子的条件:斜面孢子在36.5-36.8摄氏度培养，不得高于37摄氏度。若36摄氏度超过2小时则生产能力下降，不可用于生产。将菌种接种与斜面培养基中，保持一定相对湿度，湿度55%-60%，培养96个小时。2.1.
4、2一级种子罐发酵 采用实罐蒸汽灭菌法灭菌。培养温度为31摄氏度，采用夹套式换热（自动温度调节），罐内生长弱，无动力设备，设备密封。发酵约28h，培养液可趋于浓厚，并转黄色，种子培养液PH值为6.0-6.4时，移入二级种子罐。2.1.3二级种子罐 采用实罐蒸汽灭菌法灭菌。培养温度为31摄氏度，采用夹套式换热（自动温度调节），有搅拌动力设备。二级发酵约28h，培养液外观深粽、稠、有气泡，PH大于6.0移入三级发酵罐。2.1.4三级种子罐发酵 采用实罐蒸汽灭菌法灭菌，接种量为15-20%，发酵全程温度控制在30-31摄氏度，分段培养。采用列管式换热（自动温度调节），有搅拌动力设备。发酵过程，菌体大量
5、生长，培养基快速消耗，需要对其进行补料控制。发酵导致PH降低，需补氨水调节PH。产生的大量泡沫，需加消沫剂进行消沫。发酵过程消耗氧气，需通氧补充，通气量为：0.8-1.0v/m。发酵过程通氨，接种后发酵PH低于6.4时，开始通氨，通氨量多少参考PH。2.2酸化过滤工艺流程2.2.1酸化土霉素能和钙镁等金属离子形成复合物沉淀。在发酵过程中，这些复合物积聚在菌丝中，在液体中的浓度不高。发酵结束后，土霉素大部分沉积在菌丝中，发酵液中很少。因此，要对土霉素发酵液进行酸化处理，使菌丝中的单位释放出来，以保证产品收率和质量。2.2.2发酵液的纯化发酵液中同时存在着许多有机和无机的杂质，为了进一步提高滤液质
6、量，为直接沉淀法创造有利条件，必须在发酵液的预处理过程中添加纯化剂。目前生产上是利用黄血盐和硫酸锌的协同作用来去除蛋白质，同时去除铁离子，并加入硼砂，以提高滤液质量。在不影响滤液质量的前提下,纯化剂的加入量应尽量减少，以降低成本。2.2.3过滤 过滤工艺采用板框过滤机过滤。正批液经过板框过滤机后直接进入正批液储罐。为了提高过滤机种土霉素的利用率，采用三级过滤和顶洗的方法。顶洗的要求是高于4000单位的滤液才能够进入过滤机后进入正批液的储罐。低于的进入其它储罐以备下一次顶洗用。2.3脱色结晶工艺流程2.3.1脱色 为了进一步去除滤液中的色素和有机杂质，以提高滤液质量，将滤液通入脱色罐，由其中的1
7、22#树脂进行脱色。该树脂在酸性滤液中氢离子不活泼，不能发生电离及离子交换作用，但能生成氢键。其生成的氢键可吸附溶液中带正电的铁离子、色素以及其它有机杂质，从而提高土霉素滤液的色泽和质量。树脂在氢氧化钠溶液中，由氢型变成钠型，失去氢键的活性，使其吸附的色素和杂质解离出来，再经酸作用可恢复其氢键的活性，重复使用。其有关反应式如下：2.3.2结晶 土霉素发酵液经过上述预处理后，即可在酸性脱色液中用碱化剂调节PH至等电点，使土霉素直接从滤液中沉淀结晶出来。2.3.2.1碱化剂的选择碱化剂一般可采用氢氧化钠、氢氧化铵、及碳酸钠、亚硫酸钠等，各有其特点。例如，氢氧化钠价格便宜、用量少，但由于碱性较强，根
8、据土霉素的稳定性，单独使用会造成局部过碱而破坏土霉素，影响产量和产品质量；又如亚硫酸钠具有抗氧化和脱色作用，可使产品色泽鲜艳，但其碱性极弱，调pH时反应缓慢，用量大，且价格较贵，影响成本；而氨水其碱性较氢氧化钠弱但比亚硫酸钠又强，价格便宜，用量适中等。故目前生产上多采用氨水(内含23%NaHSO3，Na2CO3及尿素等)作为碱化剂，这样既能节约成本，又能起到抗氧脱色作用，效果较好。因为亚硫酸钠是弱酸强碱盐，能起部分碱化作用但它主要是还原剂，在酸性溶液中能防止土霉素遇氧化物被破坏，起稳定剂的作用，同时还起脱色作用。2.3.2.2 pH的控制与产量和质量的关系 在连续结晶过程中，PH的高低对产品质
9、量有一定影响。土霉素的等电点pH4.6-4.8，在pH4.5-7.5之间，游离碱在水中的溶解度几乎不变。若pH控制在接近等电点时，虽然沉淀结晶完全，收率高，但会有大量杂质。同时沉淀析出，影响产品的色泽和质量；若pH控制的较低，对提高产品质量虽有好处，但沉淀结晶不完全，收率低，影响产量。因此，在选择沉淀结晶pH值时，就必须考虑到产量、质量的效果。在正常情况下，工艺上控制pH值在4.7左右。若沉淀结晶质量发现较差时，pH值控制得稍低些，有利于改善结晶质量，但不能低于4.5，否则收率低，影响产量。2.3.2.3影响晶体大小的其它条件 要使土霉素高产优质以及所得晶体均匀，好分离，便于过滤和洗涤等操作，
10、除了严格控制pH条件外，对滤液质量，结晶的温度，搅拌转速和结晶时间条件都须加以考察，选择最佳条件。2.3.2.4连续结晶法 连续结晶的原理是根据土霉素的结晶速度，结晶基本完成一般需要2h，2.5h后母液中土霉素含量下降幅度基本稳定。故可以结晶最大流量为基准，安排一套连续进行2.5h的结晶设备，使调好PH的结晶液在流动情况下有一段晶体成长的足够时间，即可达到结晶完全的目的。2.4离心干燥工艺流程2.4.1离心 利用多个三足式离心机联合的方式离心，离心工艺出来的湿成品仍含有较多水分，未达到成品要求。因此要经过摇摆机过40目的筛网，制成颗粒后进入三级旋风干燥器中，干燥后得到成品。2.4.2干燥 湿成
11、品干燥记录：干燥时间8h，风压0.04MP，投料温度185摄氏度，卸料温度80摄氏度。3土霉素的废水处理技术土霉素结晶母液式一种含硫高氮的高浓度有机废水，是土霉素生产废水中的主要污染源。它包含土霉素发酵液中的残余营养物质和土霉素提取过程中所使用的化学试剂。土霉素结晶母液的COD浓度在10-20g/L之间，其所含的主要有机物包括糖、蛋白质、土霉素和草酸四类，其中土霉素浓度为1000mg/L。土霉素对微生物活性有抑制作用，草酸是生物难利用物质，因此，土霉素废水是一种难生物降解有机废水。对于COD的去除，一般采用厌氧发酵一活性污泥法，但由于高浓度硫酸盐的存在，处理系统变得很复杂，成本很高。另一方面，
12、处理水中残留的以氨氮为主的高浓度氮化物为水体富营养化的主要之一，对水生生物具有毒性，今后在排放方面将会受到越来越多的限制。而在抗生素废水脱氮方面，国内还未有报道。针对上述问题，该项目研究出一种同时高效去除COD和氮化物的抗生素结晶母液处理系统。该系统通过采用酸化预处理的方法解决了土霉素结晶母液生物抑制性强，可利用反硝化电子供体不足的问题，使得4倍稀释母液COD去除率达80%以上，为国内外的最高水准。该系统首次实现了土霉素结晶母液的同时高效去氮脱氮，避免了厌氧发酵-活性污泥法工艺中繁杂的硫化氢处理步骤。该项目不仅适用于土霉素制造废水的处理，也可用于其他抗生素废水以及高浓度含氮有机废水的去氮脱氮处
13、理。4土霉素的应用注意事项4.1碱性溶液和含氮量多的自来水 忌与碱性溶液和含氮量多的自来水混合4.2本品内服能吸收不完全、不规则 内服时避免与乳制品和含钙、镁、铝、铁等药物及含钙量较高的饲料伍用。食物可阻滞四环素类吸收，宜饲前空腹服用。4.3长期或大剂量使用可诱发二重感染 长期或大剂量使用，可诱发二重感染、维生素B或维生素K缺乏症和肝脏毒性等不良反应。若在用药期间出现腹泻、肺炎、肾盂肾炎或原因不明的发热时，应考虑有发生二重感染的可能。一经确诊，应立即停药并采取综合性防治措施。4.4长期大剂量使用土霉素能引起肝脏损 长期大剂量使用土霉素能引起肝脏损失以致肝细胞坏死，致使中毒死亡。如未执行停药期规
14、定，残留使人体产生耐药性，影响抗生素对人体疾病的治疗，并易产生人体过敏反应。4.5畜禽用药剂量 用土霉素治疗畜禽疾病时，在饲料中的添加量可在0.1%以上，而用做饲料添加剂时，饲料只能添加10-15g。有的养殖户为了增强疗效，往往片面加大数量，这样做不仅增加了生产成本，而且还增强了病原菌的耐药性。4.6注意配伍禁忌 市场上销售的抗生素种类繁多，如果在使用时不注意配伍禁忌，不但起不到预防治疗作用，还有可能引起畜禽中毒死亡。如四环素抗生素与青霉素、磺胺类药物、氯霉素等药物有配伍禁忌。4.7本品应避光密闭，在凉暗的干燥处保存。 忌日光照射。忌与含氯量多的自来水和碱性溶液混合。不用金属容器盛药。5小结在
15、上世纪6070年代，土霉素曾经在我国抗菌药市场上占据着重要位置，但自80年代中后期起，土霉素的市场就开始逐渐下滑，大批企业先后放弃了生产。目前主要生产企业为石家庄华曙制药、内蒙古赤峰制药、山西星火制药等。其中石家庄华曙制药的规模和产量最大，达6000t左右，约占世界总产量的1/4。随着土霉素产量的不断下降，出口量也逐年减少，出口价格一路走低。1995年，我国土霉素出口价格为11.5美元/kg，1998年为10美元/kg，2000年己降到7美元/kg。近年来，出口量和出口价格还在下滑。在国内市场上，土霉素除了作为生产强力霉素等的原料外，主要用于畜禽药物以及饲料添加剂，临床用药微乎其微。在发达国家，土霉素已基本不再使用，发达国家畜牧业中用的也是纯度高的无菌土霉素。我国生产的土霉素大部分为低档产品，未来几年出口形势将十分严峻。参考文献1陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学M.北京:人民卫生出版社,2006:252.2王庆仁，杨克武.土霉素废水处理技术J.2002.2007,11(8):656.3刘水渠.抗生素应用的若干问题J.浙江临床医学，2003，5（8）：561-562.4徐年卉，林国生，付洁.合理使用应用抗生素药物管理工作的经验探讨
