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1、SHAANXI INSTITUTE OF INTERNAONAL TRADE & COMMERCE本科生毕业论文（设计）论文题目：附子高压蒸制降毒工艺研究院（系）：医药学院（药学系）专 业：药物制剂学 号:105058姓 名：何忠安指导教师：崔於二零一四年五月郑重声明本人呈交的学位论文，是在导师的指导下，独立进行研究工作所 取得的成果，所有数据、图片资料真实可靠。尽我所知，除文中已经 注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含他人享有著作权的 内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已 在文中以明确的方式标明。本学位论文的知识产权归属于培养单位。本人签名：日期：摘要通过正交
2、试验优选附子的高压蒸制工艺。以双酯型生物碱含量、总生物碱含量及外观质量为综合评价指标，系统研究加压蒸制工艺对附子中所含乌头碱类生物碱成分的影响，对高压蒸制时间、压力及水处理方式 3个因素进行考察, 采用L9（3 3）正交试验法优选附子的高压蒸制工艺，进一步优化附子炮制工艺，并研究该工艺的适用性。附子最佳高压蒸制工艺为A8G,即附子经润湿法处理后，O.10MPa压力下蒸制150min。该优选的工艺简便、易行、可控，可作为 代替附子传统炮制工艺的新方法。关键词：附子；高压蒸制；正交设计；生物碱AbstractTo optimize high pressure steaming process of
3、 aconitum carmichaelii. Orthogonal test was used to optimize high pressure steaming process of A.carmichaelii with appearancequality, the content of diester diterpenoid alkaloids and total alkaloid as comprehensive evaluation index, System study pressure steamed in the process of lateral root contai
4、ns the influence of aconitine type alkaloids component, high pressure steaming time,pressure and softening way were selected as factorsurther optimization of the processing of lateral process, the applicability of the study of the process. 0ptimum high pressure steaming technology was A2B2C2, that o
5、f treated by wetting method, steamed 150 min at 0.10MPa This optimized process was simple practical and easy to control, it could be used as a new method to replace traditional processing technology of A. carmichaelii.Key words: Aconitum carmichaelii; high pressure steaming； orthogonal design； alkal
6、oid1 绪论11.1 选题背景11.2 选题意义12 国内外发展状况22.1 国外研究现状述评 22.1.1 附子及其制剂临床应用研究 22.2 国内研究现状述评 22.2.1 附子主要化学成分32.2.2 附子炮制工艺及含量测定研究32.2.3 附子配伍减毒增效32.2.4 附子应用毒性控制42.2.5 附子相关药理实验43研究内容53.1 基源研究53.2 产地加工53.3 炮制方法研究53.4 蒸制工艺研究64.1 实验方法64.1.1 实验材料及仪器 64.1.2 6种酯型生物碱的含量测定色谱条件 64.1.3 制备对照品溶液 64.1.4 供试品溶液制备64.1.5 标准曲线的制备
7、74.1.6 精密度实验74.1.7 稳定性实验74.1.8 重复性实验74.1.9 加样回收试验84.1.10 样品测定84.2 总生物碱的含量测定84.3 高压蒸制工艺的优选84.4 验证试验及炮制前后生物碱含量比较 105 结论125.1 生物碱含量变化规律 125.2 黑顺片验证实验工艺 125.3 附子高压蒸制工艺的可行性125.4 附子高压蒸制工艺的发展前景12参考文献13致谢151.1 选题背景毛食科植物乌头Aconitum carmichaelii Debx.的子根的加工品，附子具有回阳救逆、补火助阳、逐风寒湿邪的功效，被历代医家首肯。本课题已成功申报 陕西省教育厅课题。附子辛
8、、甘，大热；有毒。归心、肾、脾经。具有回阳救逆，补火助阳，逐 风寒湿邪的功能，用于亡阳虚脱、宫冷、心腹冷痛、虚寒吐泻、阴寒水月中、阳虚 外感、寒湿痹痛。炮附子以温肾暖脾为主，用于心腹冷痛、虚寒吐泻。淡附子长 于回阳救逆、散寒止痛，用于亡阳虚脱、肢冷脉微、阴寒水月中。吴普本草载“大毒”，名医别录载“有大毒”，说明古人对附子的毒性有充分的认识。生 附子有毒，加工炮制后毒性降低，便于内服。产地加工盐附子的目的是防止药物 腐烂，利于贮存。加工成黑顺片、白附片后毒性降低，可直接用药。附子，分布于长江中、下游；北至秦岭和山东东部，南至广西北部，主产于 四川、陕西、安徽、浙江、江苏，多为栽培品。附子在我国传
9、统医学中应用广 泛、历史悠久，早在神农本草经中就有附子的记载，伤寒论、金匮要 略中的很多方剂也含附子，以后历代本草书中大多有附子的记载。 现代药理研 究表明附子具有以下作用：强心、抗心肌缺血缺氧、强心率、对抗缓慢型心律失 常，抗炎，对中枢神经系统（镇痛），降糖，抗月中瘤、抗衰老等作用。1.2 选题意义附子所含的乌头碱等酯型生物碱既是有效成分， 又是毒性成分，且安全范围 小，有效的炮制可使双酯型生物碱水解成单酯型生物碱达到降毒存效的效果。 目 前还不能做到同时存在控制附子毒性和保存疗效的炮制工艺规范， 同时未有文献 表明附子安全性和有效性的质量标准1。2010年版中国药典中附子的制法为 常压蒸法
10、和煮法相结合，无具体工艺规范，该方法耗时耗能，需炮制人员凭经验 来判断炮制终点，可控性较低，且炮制过程中有效成分损失严重。本课题的研究对于附子炮制减毒存效具有一定的意义，可实现附子炮制生产 的规范化，有效地提高附子药材的社会效益和经济效益，具有重要的现实意义。2国内外发展状况2.1 国外研究现状述评附子的主要成分为乌头碱，其中剧毒的双酯型生物碱为主要活性成分。 因有 很强的毒性，曾用多种减毒方法进行炮制。尽管在汉方医学中附子是重要的生药 之一，但在日本药典生药总则的468品目中，未包括附子，亦没有规定鉴定试验 及质量评定的方法。2.1.1 附子及其制剂临床应用研究附子及其制剂临床应用研究是最多
11、的，如曾对服用含有附子的汉方方剂患者 进行调查，认为除了本身的副作用外，季节因素、煎煮器等都会引起生物碱的变 化，因此服药指示是非常重要的。中田真司2用当归芍药散加附子使长期应用甲 氨蝶吟（MTX）治疗类风湿关节炎出现的间质性肺炎、全身倦怠等副作用得以改善。 日本学者报道了 4例运用慧四附子败酱散治疗获效的病例，认为该方对阴证偏虚 （病程迁延，抵抗力低下的状态）；皮肤干燥（未必是全身性的，仅是局部表现亦 可）。另外，对无回盲部周围抵抗、放射性压痛者，该方亦有效3。日本研究与应用麻黄附子细辛汤较多，除单方使用之外，还与桂枝汤合方治疗过敏性鼻炎， 与桂枝汤去芍药合方而成桂姜枣草黄辛附汤治疗慢性头痛
12、、感冒等症，均获较好疗效4。也有学者研究表明临床治疗过程中若疗效不明显时，加用少量附子可提 高疗效5。日本学者曾从我国产乌头中分离出次乌头碱、乌头碱和新乌头碱，另一种称为卡乌碱。1974年小管卓夫6等从日本乌头中分离得到一种水溶性的无色板状 结晶，稀释至10亿分之一浓度对离体蛙心仍显示强心活性，定名为 higenamine（消旋去甲乌药碱）。2.2 国内研究现状述评中药附子自古以来为中医常用植物药之一。神农本草经中列为下品，收为大热之药，用以治疗“阳衰欲脱身凉肢冷脉微欲绝”，是回阳救逆的药物，也 是古代温剂中常用的生药。多年来医药科学工作者对附子的生药、炮制、方剂、 化学、药理、毒性和临床等方
13、面进行了广泛的研究，以期减少毒性，增加疗效，寻找有效成分阐明药物作用的机理。近代医药学的研究认为附子对神经系统、循环系统、泌尿器官、物质代谢等 方面都具有作用。目前各个方面还在进行着广泛的研究。2.2.1 附子主要化学成分附子毒性物质成分主要为乌头碱、新乌头碱、次乌头碱等乌头属类生物碱， 主要有效成分为消旋去甲乌药碱、去甲猪毛菜碱等生物碱，而乌头碱、新乌头碱、 次乌头碱既是毒性成分又是有效成分70止匕外，还分离出具有药理活性的氯化甲 基多巴胺等。2.2.2 附子炮制工艺及含量测定研究附子在6月下旬至8月上旬，采挖后，除去母根、须根及泥沙，习称“泥附 子”，再以食用胆巴等经长时间加工成下列规格：
14、“盐附子”、“黑顺片”、“白 附片”，甘草，黑豆8-9制淡附片，亦有用豆腐制者。2010年版中国药典中 对附片（黑顺片和白附片）质量的要求：含双酯型生物碱以新乌头碱、次乌头碱和 乌头碱的总量计（不得过0.020 %）,含生物碱以乌头碱计，不得少于1.0%,含苯 甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱及苯甲酰新乌头原碱的总量不得少于0.010%为质量控制指标。煎煮时间与方法上选才附子宜热水煎煮 40min以上或者直接煎煮50min以上 10。经实验证明附子皮中生物碱的含量高，毒性大，为了保证其临床有效性与安全性，黑顺片与白附片临床应用应有所区分11。黑顺片和白附片之间的相似度较 高，盐附子与他们之间的相
15、似度较低12。研究表明煎煮能有效减小附子毒性且总 生物碱含量基本不变，为临床大剂量使用附子提供依据。炮制方法研究方面，采用高效液相色谱法分析附子炮制品中 4个生物碱的含 量，结果是双酯型生物碱的量都得到有效降低，但单酯型生物碱的含量明显增加。 说明它与中国药典炮制法一样，具有相同的炮制减毒功效。2.2.3 附子配伍减毒增效附子与干姜、甘草配伍减毒增效：研究表明附子配伍甘草后合煎液毒性成分 低于单煎液，但附子配伍甘草后对附子抗炎和镇痛药效没有明显影响。采用紫外分光光度法测定不同附子炮制品与干姜不同比例配伍前后总生物碱的煎出量各 不相同，但配伍干姜后总生物碱煎出量均增加。 说明热性的附子配伍热性的干姜后增强了附子回阳救逆等功效，也印证了 “附子无姜不热”这一传统的药性理论。2.2.4 附子应用毒性控制应用附子时应当注意配伍药物以防范其毒性作用。本草经集注：“俗方每用附子，皆须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒也。”李可老中医在应用附子 时常配伍炙甘草，当与乌头合用时再加防风、黑小豆 30g,蜂蜜150g。万一有附 子中毒时，李可老中医应用经验方（生大黄、防风、黑小豆、生甘草各 30g,蜂 蜜150g）煎汤送服生绿豆粉30g,均在40min内救活患者13。王均宁14等通过统 计分析3188首含有附子的
