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1、关于甾体激素类药物产业化的调研报告甾体激素类药物研发小组201209-13一、甾体激素类药物概况甾体激素类药物是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。皮质激素类药物用于临床的有醋酸可的松、氢化可的松、醋酸地塞米松、醋酸氟轻松等。性激素分为雄性激素和蛋白同化激素、雌激素及孕激素等，例如甲睾酮、苯丙酸诺龙、快雌醇、黄体酮等药物。中国药典收载的本类药物及其各种制剂共有97个品种。甾体和激素药物在防治疾病方面发挥重要作用，包括医药、兽药和农药，国外已经上市的甾体和激素类药物有400多种，我国现有品种约占其三分之一，离世界先进水平还有很大的距离，说明甾体和激素类药物
2、还有很大的发展空间。 目前，国家已把甾体激素药物新资源开发作为医药行业近期技术发展的方向和重点之一。我国在甾体药物研究开发方面与世界先进国家相比还有一定的差距，主要表现为甾体药物合成步骤多，反应复杂，基团的远程效应十分明显，收率低，特别是分离纯化困难。 许多甾体药物特别是技术含量高的甾体药物的研究在我国还是空白，急需我们去研究开发，在甾体和激素药物的研发和产业化方面，湖北省已经拥有相当好的基础，除了以黄姜为主的原料源头外，还拥有一批已经在国内外市场立足的企业和研究机构，而目前我省已加工的黄姜产业链产品有：皂素、双烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氢表雄酮、表雄酮、单脂脱溴等。存在的主要问题
3、是生产技术含量较低，产品深加工程度不够，附加值偏低，产业链位置较前。这些产品恰恰是甾体激素药物合成非常宝贵的原料。把这些价值较低的原料进一步深加工成甾体药物后可使这些产品的附加值大大提高。 二、黄姜皂素及其下游药物我国从20世纪80年代初期开展野生药用薯蓣的引种驯化栽培研究工作，以我国的盾叶薯蓣（黄姜）、小花盾叶薯蓣（白姜）为代表，经过20多年的发展，高峰期盾叶薯蓣种植面积高达200万亩，主要种植分布情况如下：一是湖北省十堰地区，从 80年代初率先进行黄姜栽培试验，陨西、郧县、房县、竹山、竹溪、保康、南漳等县已成为全国最大的黄姜种植基地，种植面积约100万亩，年产皂素约300吨；二是陕西安康地
4、区，地处陕南秦巴山区的安康市2003年黄姜种植面积69.4万亩，占陕西省黄姜种植面积的55.4%，旬阳、白河两个重点种植县达到70%，全市黄姜总产量达37.41万吨，实现产值5.68亿元，2003年底，安康市共有黄姜加工企业28个，从业人员1156人，实现产值2.3亿元，销售收入1.96亿元；三是河南内乡、淅川、西峡等县面积不少于15万亩；四是湖南安化等县面积不少于15万亩；五是云南丽江、罗平等县不少于15万亩。利用薯蓣皂甙元为原料合成甾体激素中间体和以皮质激素、性激素、蛋白同化激素为主的数千种国计民生特需的甾体激素类药物，如双烯酮醋酸酯（简称双烯）、黄体酮（孕酮）、去氢表雄酮、醋酸孕酮（单酯
5、）、强敌松、可的松系列以及催产素、孕药及化妆类产品等多达上千个品种。因此，医药界称其为“药用黄金”，除国内需求每年在不断递增外，一直俏销欧美等120多个国家和地区。甾体激素类药物属于国内外市场近100年来长盛不衰的药品系列，其主要原因是该类药品具有用途多、药理活性强、临床应用广等特点。欧洲制药专家预测，在2020年以内，甾体激素类药物主要为以薯蓣皂甙元（皂素）为主要原料进行合成或半合成。以皂素为起始原料合成的激素药物是国内外市场上的重要药物。薯蓣皂甙元是各种天然甾体激素类药物的主要原料，早已被世界各国所使用，并且有每年递增15% 的市场需求趋势。1998年产值约4亿元，1999年产值近10亿元
6、。1999年天津药业年消耗薯蓣皂甙元330吨。目前国内开发成功的强的松龙、倍他米松、米非司酮等新型高效激素产品正在扩大规模。上述这些激素产品的发展预示着我国激素产业将保持快速发展的态势。据国内有关专家分析，我国年需求薯蓣皂甙元1500吨左右，其中皮质激素产量占88%以上，其余的12%主要是雌激素、孕激素、雄性激素和蛋白同化激素等。国外甾体激素药物1990年销售额为108亿美元，年平均增长率10.3%，2000年销售额达200亿元，占医药产品销售总额的比率上升到6%。在甾体激素药物的总销售额中，皮质激素药物的份额约占50% - 60%，在药物品种中，皮质激素也占50% 左右，其生产量占甾体激素药
7、物生产总量的80%。其它为性激素和蛋白同化激素。1997年起世界银行将薯蓣列为我国贫困地区的重点发展项目，据报道，薯蓣皂甙元将成为21世纪全球最紧缺的药材之一。皂素生产面临的重要的问题是污染问题。通过对昆明某皂素厂的设计生产能力分析表明，该厂设计生产能力为20吨/年，每年6月份开始生产，12月底结束，该厂2000年实际生产量为13吨/年，2001年实际产量为11吨/年，该厂每年5月份开始收购野生资源，实际生产数据表明需要234吨野生黄姜方可生产1吨皂素，同时消耗95% 的硫酸62.5吨，85%的石灰45吨，同时产生污水1000吨，而近几年，我国年产皂甙元1000吨左右，也就是说在生产水解物过程
8、中产生的直接污水高达100万吨，相当于350万城市人口一天的正常用水量（城市人口每人每天正常用水量为0.3 吨）。如果将这些污水直接排放将产生难以测算的环境污染。目前国内大多数水解厂在加工过程中造成的污水较为严重，却没有较多地进行污水处理。由于墨西哥菊叶薯蓣的皂素和淀粉含量较高，而纤维素含量较低，如果用墨西哥菊叶薯蓣为原料进行水解物的生产，产生的污水可比我国其他同类原料生产水解物造成的污染减少50%以上，可以大大降低环保综合治理的资金投入和难度。二、云南菊叶薯蓣种苗基地考察情况本次考察组考察了云南德宏州芒市菊叶薯蓣种苗基地，该基地位于芒市凤平镇，菊叶薯蓣苗木基地约300亩，隶属四川攀枝花光华集
9、团，得到国家林业局“948”项目（十一五期间引进国际先进林业科学技术项目）资助。德宏傣族景颇族自治州位于北回归线以南，横断山脉西南部，高黎贡山以西的一块自东北向西南倾斜的切割山原。东经9731-9843，北纬2350-2510。地势的基本特点是东北高而陡峻，西南低而宽缓。全州最高点是盈江县北部的大娘山，海拔3403.6m；最低点是盈江县西部的羯羊河谷，海拔210m；一般海拔800-2100 m。州府驻地芒市海拔920m。全州国土面积11526 km2。德宏地处低纬度高原，太阳辐射量大，是全国的光照高质区之一。热量最热月（6月）平均气温22.8-24.3，年较温差11.8-12.8，因而“冬无严
10、寒，夏无酷暑”。德宏属雨高峰月，11月至次年4月，降雨量较少，仅占年降雨量的10%-20%，冬春旱较突出，州内有四种气候带：一是北热带气候，年积温8000 左右，年降雨量2655.5mm；二是南亚热带气候，年积温5980-7409，年降雨量1546-1717mm；三是中亚热带气候，年积温4641- 6102 ，年降雨量1775- 2080mm；四是北亚热带及其他气候，一般年均温小于15，年积温小于5000。芒市菊叶薯蓣种苗起始种植于2004年5月，在种植期间由于缺乏科学管理受灾三次，在这样的生长情况下于2004年11月取样观察，发现单株重仍达300g。芒市遮放棒哈村的薯蓣种苗种植时间、观察时间
11、与前者相同，种植地海拔890m，取样一株，观察到单株重为700g。2004年以来，菊叶薯蓣在云南多个地区引种，部分地区引种极其成功。据文献记载，菊叶薯蓣引种成功的关键是冬天防冻，将菊叶薯蓣的块根深埋地下，或在空中搭建大棚，可解决过冬问题。三、黄姜或菊叶薯蓣皂素产业化建议预计未来10-20年，甾体激素类药物仍然是国内外市场长盛不衰的药品系列，估计年销售额在500-800亿元人民币左右，且以每年15%左右的速度递增，目前市场仍供不应求，发展甾体激素类药物具有较好的经济效益。在甾体激素类药物产业化过程中应考虑如下几个问题：1、上游：保证优质黄姜原料的供应。十堰是黄姜的天然故乡，黄姜皂素和淀粉含量较高
12、，品质较好，可以在十堰地区建立优质黄姜种苗基地，同时与当地农户签订黄姜种植和购销合同，通过“基地+农户”的模式获得优质黄姜原料。2、中游：研发清洁的黄姜皂素生产技术。黄姜皂素生产的关键问题是废水和废渣问题，产业化的一个捷径是在十堰地区联合一家通过环评的皂素生产企业，将华中科技大学的清洁生产技术应用于皂素生产，在当地生产出皂素粗品以供进一步化学合成；同时注重综合利用黄姜淀粉糖副产品，可在当地新建一座工厂，以黄姜淀粉糖生产L-乳酸或AD。3、下游：延伸黄姜皂素产业链。如果考虑到黄姜原料和废水处理成本，黄姜皂素产品本身的利润并不高，实际上，甾体激素类药物的利润主要来自皂素的衍生物-甾体激素中间体及其
13、终端产品，我们可以深度开发十堰合作厂家提供的皂素粗品，主要是通过简单的化学合成，生产几种重要的黄姜皂素衍生物，即生产甾体激素药物的中间体，如双烯、澳氏氧化物、黄体酮、17-羟基黄体酮、去氢表雄酮和孕烯醇酮等甾体激素药物原料，也可更进一步直接生产出激素终端产品，大力提高皂素的附加值，这些工作可在广济药业产业园进行。植物甾醇为原料生产AD、ADD和9-羟基-AD的模式与黄姜和菊叶薯蓣皂素产业化的模式相似，即：上游（高品质甾醇原料供应）-中游（清洁低成本发酵和提取技术）-下游（AD衍生物的化学合成），这些工作不受地域限制，完全可在广济药业产业园进行。以皂素为原料可合成的产品： 以AD、ADD为原料可
14、合成的产品：以皂素和AD为原料合成的主要激素产品：AD植物甾醇 ADD薯蓣皂素 9-OH-AD 双烯醇酮17-羟基黄体酮地塞米松氢化可的松四、国内外甾体激素类药物厂家1、浙江仙居药业有限公司仙居药业有限公司前身为仙居制药厂，创建于1972年，是国家甾体激素类药物、计划生育药物定点生产厂家、浙江省重点化工制药骨干企业，浙江省五个一批企业。公司现有总资产6.53亿元，总股本2.5亿元，占地面积10万平方米，员工1300人，其中专业人员525人。仙居制药有限公司主要以生产皮质激素、性激素、孕激素为主，拥有200吨原料药、50亿片片剂、4亿粒胶囊、1亿支水针、100万支冻干粉针剂的生产规模、主要原料产
15、品醋酸泼尼松、氢化泼尼松、安宫黄体酮、地塞米松等采用国际标准生产，畅销全国，并远销东南亚、欧美各国。十一酸睾酮、米非司酮等3个产品成为国家级新药。肌松类药物维库溴铵及其注射剂“仙林”产品填补了国内空白，分别通过了FDA和GMP认证。抗早孕药物“含珠停”是浙江名牌产品。“十五”期间，将投入新产品开发资金1.65亿元、固定资产投资3亿元；规划现代工业园区500亩用地；在杭州设立开发中心、营销中心和融资中心，以吸引高精尖人才。主要产品：1.原 料 药倍他米松丙酸倍氯米松丙酸氯倍他索丙酸倍他米松醋酸倍他米松倍他米松磷酸钠曲安奈德戊酸倍他米松醋酸环丙孕酮2.中 间 体地塞米松环氧水解物地塞米松环氧物17-去羟氧化物四烯孕二酮倍他米松环氧水解物倍他米松环氧物倍他米松消除物11羟化物醋酸环丙孕酮酰化物 2、城固县振华生物科技有限责任公司
