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1、成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018 年版 )一、概述慢性髓性白血病（CML ，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。以上的患者具有Ph 染色体，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗药物使CML患者的10 年生存率达85% 90%,尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI 一线治疗CML 能够获得更快更深的分子学反应， 亦成为 CML 患者的一线治疗药物选择。TKI治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过2 年以上的患者，部
2、 分 能 够 获 得 长 期 的 无 治 疗 缓 解 （ TFR ， treatment free remission, ）， 即 功 能 性 治 愈 。 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植（ allo-HSCT ）曾经是 CML 的一线治疗方案，但供者来源、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为TKI 治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在 CML的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。二、诊断技术和应用（一）高危人群的监测筛查CML约占成人白血病的15% ，全球年发病率约为（ 1.62）/10 万人。我国
3、年发病率为 （ 0.360.55）/10 万人。随着年龄增加， CML 发病率有逐步升高的趋势。美国低于20 岁人群年发病率大约0.2/10 万， 8090 岁人群年发生率增加至 10/10 万，中位发病年龄67 岁；欧洲患者中位年龄为60 岁。中国 CML 患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML 中位发病年龄45 50 岁。 CML 致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的CML 发病率。没有证据表明其他因素与 CML 的相关性。（二）临床表现1.症状CML 起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。 70%患者是在症状出现之后方去就诊
4、并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。 90-95%的患者初诊时为慢性期。慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月2 / 29经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急性剧烈疼痛，阴茎异常勃起。部分患者存在尿酸增高导致的痛风性关节炎，嗜碱性粒细胞增多导致组胺释放
5、过多引起消化道溃疡。尽管CML 慢性期患者白细胞显著升高，部分大于100109/L ，但患者出现心肺血管白细胞淤滞相关症状并不常见。白细胞淤滞相关症状包括：肺动脉淤滞导致的气短、脑血管淤滞引起的嗜睡、运动协调能力减低或丧失、头晕症状等。CML疾病进展包括加速期和急变期，其临床表现是一个循序渐进、逐渐加剧的过程，难以绝对分开，并且约有的患者不经加速期而直接进入急变期。进展期患者消耗性症状增加，例如不明原因的发热、乏力、纳差、盗汗、消瘦加重等，部分出现头痛、骨关节疼痛，伴有与白细胞不成比例的脾脏迅速肿大伴压痛，淋巴结突然肿大，贫血常进行性加重；急变期患者除伴有上述症状外还可出现髓外浸润表现，如皮肤
6、结节，睾丸浸润，阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。急变患者出现严重感染、出血症状，危及生命。急变以急髓变多见，大约占 60%，急淋变大约占 30%，10%的患者急变为急性巨核细胞白血病或未分化急性白血病。少数CML 患者急变表现为3 / 29髓外原始细胞浸润，骨髓及外周血仍然显示出典型的慢性期状态。最常见的部位是淋巴结、皮肤和软组织、乳腺、胃肠道、泌尿道等，骨骼及中枢神经系统也可受累。2.体征脾脏肿大和面色苍白是最常见的临床体征，患者在初诊时脾脏肿大，脾脏肿大程度不一，轻则肋下刚及，重则达脐部，甚至于盆腔。脾肿大程度与患者病情、病程及白细胞数密切相关。腹部触诊通常无触痛，如有脾周围炎可有触痛
7、或摩擦感。胸骨压痛也是常见的体征，通常局限于胸骨体，因触痛而拒绝按压。肝脏肿大患者少见，比例不超过 10%。慢性期患者淋巴结肿大、皮肤及其他组织浸润少见，淋巴结肿大以颈部、锁骨上窝及腋窝多见，但通常不大，只有少数患者直径在以上。进展期患者出现淋巴结等组织器官浸润的相关体征。（三）辅助检查1.外周血细胞分析白细胞数升高是本病的显著特征，诊断时白细胞通常在 25 L 以上，一半以上患者白细胞高达 L 以上，未治疗的患者白细胞进行性升高。白细胞数增加与脾脏肿大呈正相关性。分类中可见到各阶段原始及幼稚粒细胞，形态基本正常；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例 /绝对值增加。中性粒细胞功能轻度异常，粒细胞数4
8、 / 29量的显著升高可弥补粒细胞功能的缺陷，因此慢性期患者罕有发生常见或机会型感染。血红蛋白及红细胞早期可正常，血片中可以见到少量有核红细胞，尤其是合并骨髓纤维化的患者。网织红细胞正常或偏高，临床溶血罕见。疾病发展过程中因出血、溶血、骨髓红细胞生成减少而出现血红蛋白下降。贫血多为正细胞正色素性。红细胞改变很少，部分出现红细胞分布宽度增加，红细胞畸形罕见，例如椭圆形或不规则性红细胞。血小板多数增高或正常，50%患者血小板在诊断时升高，部分可达 L 以上，增高程度与白细胞水平无相关性。血小板形态正常，功能多异常，尽管血小板升高，但血小板升高相关的血栓性事件少见，血小板功能异常相关的出血事件亦少见
9、；少数患者血小板可减少。CML 患者诊断时淋巴细胞总数升高，主要是T辅助和 T抑制细胞数增加，脾脏的 T淋巴细胞亦增加。B淋巴细胞数无明显增加。2.骨髓细胞形态学骨髓明显增生或极度增生，造血细胞占骨髓细胞的，以粒系增生为主，红细胞及淋巴细胞相对减少，粒 红常为 ，甚至 （正常情况下粒细胞：红细胞为2-4:1 ）。慢性期患者分类以近成熟阶5 / 29段粒细胞为主，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例升高，可见幼稚阶段的嗜碱及嗜酸性粒细胞。粒细胞形态可异常，表现为核浆发育不平衡，颗粒多少不一。红系统、淋巴细胞、单核系统比例相对减低。巨核细胞数可增高也可正常，在一张涂片上可见数百或上千个巨核细胞，易见小巨
10、核细胞。巨核细胞形成血小板良好，涂片中血小板不少，可成堆分布。进展期患者骨髓出现原始细胞比例显著增多。骨髓活检：非必须检测项目。部分患者活检显示骨髓纤维化，尤其是病程长并且未进行有效治疗的患者以及进展期患者。3.中性粒细胞碱性磷酸酶外周血或骨髓的中性粒细胞碱性磷酸酶（ALP ）水平明显减低，约左右CML 患者粒细胞缺乏此酶。ALP 减低与Ph 染色体阳性无相关性，但可因病情进展到急变期或感 染 而 出 现 升 高 ， 也 可 随 治 疗 好 转 而 增 加 。 在 明 确 BCR-ABL 、 JAK2 突变对 CML 、 PV 等 MPN 诊断意义后， ALP 活性不再作为 CML 与 PV
11、等疾病的鉴别手段。4.细胞遗传学遗传学证据是确定CML 诊断的必备条件。细胞遗传学检查发现Ph 染色体或 BCR 、 ABL1 基因重排（ bcr/abl1 融合基因）存在均可确定CML 的诊断。常规细胞遗传学检查是6 / 29最常用的检测手段，95%的患者常规染色体分析可发现Ph染色体而明确诊断，部分患者可检测到Ph 染色体以外的核型异常。荧光原位杂交(FISH) 是一项敏感、精确的检测BCR 、 ABL1基因重排技术，在部分核型正常的患者采用FISH 方法证实BCR ABL1 重排明确诊断。变异型 Ph 染色体：见于 5%的患者，往往形成复杂易位（累积 3 条或以上染色体） ，除 Y 染色
12、体以外其他染色体均可累及。在变异型 Ph 染色体中， 22q- 存在，但缺失的部分易位至 9 号染色体以外染色体，或形成累及9、 22、其他染色体的复杂遗传物质互换。高分辨率技术(High-resolutiontechniques)分析显示无论经典还是复杂的Ph 染色体，9q34与 22q11 融合是 Ph 染色体形成的根本。隐匿性 Ph 染色体：9q34 与 22q11 互换易位， 9q34 易位至22q11 形成光学显微镜下22q- 、9q+ ，光学显微镜下22q-是 Ph 染色体的辨认标志，少数情况下，易位后22q-相比经典型在光镜下加长而无法辨认，即所谓隐匿性Ph 染色体，此时通过显带技术和分子学方法明确BCR-ABL的重排。慢性期大约 70%患者为经典 Ph 染色体， 20%患者合并有其他染色体异常，包括 - Y 、+8、 22q- 、+Ph 等。 -Y 在 60 岁以上正常人群比例为 10%。5.分子学7 / 29来自 9 号染色体 ABL1 基因 3端片段易位至 22 号染色体并与 BCR 基因 5端片段融合形成 bcr/abl1 融合基因，转录为 8.5kb 的 RNA 转录本，翻译成为 210kDa 并具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白p210 BCR
