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1、微生态制剂联合三联疗法治疗幽门螺杆菌感染杜奕奇 【摘要】本文简述了微生态制剂的分类、益生菌防治幽门螺杆菌(Hp)的临床效果 和可能机制，益生菌联合三联疗法可能是提高Hp根除率的一种新方法，值得进一步 探讨.【期刊名称】现代消化及介入诊疗 【年(卷)，期】2010(015)001 【总页数】4页(P43-46) 【关键词】微生态制剂;益生菌;幽门螺杆菌;治疗 【作者】杜奕奇 【作者单位】200433,第二军医大学长海医院消化内科 【正文语种】中文幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)从发现至今已有20多年的历史了，Hp 己被确认与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴
2、瘤和胃癌密切相关， 世界卫生组织已将Hp列为I类致癌因子，正是由于Hp与胃十二指肠疾病的关系 如此密切，Hp的致病机制及感染防治一直是胃肠病工作者所关注的热门课题1。 近年运用多种抗生素联合质子泵抑制剂(PPI)治疗Hp感染的经典治疗方案虽具 有积极的临床意义，但因细菌耐药性的出现导致Hp根除率逐渐降低，且长期不合 理应用抗生素可引起胃肠功能紊乱及胃肠道菌群失调等不良反应2,3。面对Hp治 疗上的困境，迫切需要发展一些费用低、适用于临床的新疗法来完善现有的抗菌治 疗方案。近年随着微生态医学的兴起，微生态制剂或益生菌（Probiotics,Prebiotics）的应用为防治Hp感染提供了新的思路
3、，它不仅可能具 有对抗Hp感染的作用，而且还能调节机体的免疫机能，通过改善胃肠道微生态环 境，提高Hp根除治疗的依从性等多种作用4。一、微生态制剂的分类微生态制剂可分为益生菌、益生元和合生元。其中益生菌系指能促进肠道内菌群平 衡、对宿主起到有益作用的活的微生态制剂。常见的菌株包括：乳杆菌属（乳酸菌、 干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、加氏乳杆菌）；双歧杆菌属（双歧杆菌、短双歧杆菌）； 链球菌属（嗜热链球菌、唾液链球菌）；酵母菌属（酵母菌）；其他菌属（蜡状芽 孢杆菌、大肠杆菌、肠球菌、费氏丙酸杆菌、丁酸梭菌、酪酸梭菌）。剂型分为固 态（胶囊、颗粒、片剂）和液态（口服液、发酵乳），根据所含菌种数可分为多联
4、活菌制剂和单菌制剂5。二、益生菌防治Hp感染的临床效果近年研究发现益生菌具有广谱抗菌活性，不仅能提高消化道内其他有益菌的数量和 活性，而且也可抑制Hp在胃黏膜上皮的定植和生长，抑制Hp感染后的炎症及免 疫反应6,7，稳定胃黏膜屏障，起到保护胃黏膜的作用8。运用益生菌治疗Hp 感染受到了国内夕卜学者广泛的关注9，有许多联合了不同的益生菌抗Hp治疗的 随机对照研究，在对Hp根除率和副反应发生率的影响上所得结果不尽相同，这表 明抗Hp存在菌种差异性。Gotteland等9研究了益生菌嗜酸性乳酸杆菌LB（LB） 或共生菌酵母益生菌加菊粉（SbI）对于Hp感染患儿的治疗作用，在圣地亚哥市 挑选254名无
5、症状儿童，将Hp阳性儿童随机化分为3组，标准治疗组、SbI组 和LB组，治疗后3组的Hp感染根除率分别为66%、12%和6.5%。患儿服用活 的LB后，13C基准值差异发生显著性意义的变化，而服用SbI的患儿则没有这种 变化，结果显示嗜酸性乳酸杆菌可干扰Hp在人体内的增殖过程，因而具有临床应 用前景。另一项临床实验研究显示10，59例Hp阳性患者在餐后予以嗜酸性乳 酸杆菌La5 +双岐杆菌Bb12或AB-yogurt治疗，以11例Hp阳性者服用牛奶作 为安慰对照组，分别在治疗前4周和治疗后8周，用13C-尿素呼气试验确定Hp 感染情况，结果显示La5可以抑制Hp在胃黏膜的定植，降低胃黏膜中Hp
6、的密度， 从而减轻胃炎程度。Linsalata等11 将29例Hp感染患者随机分为L.brevis(CD2 )菌株组和安慰剂组，治疗1月后发现L.brevis虽不能完全根除Hp，但可 以减少胃内Hp的数量。Iakovenko12在一项对照研究中，一组接受三联抗生素 加益生菌治疗，另一组只接受三联抗生素治疗，Hp根除率分别为89.1%和 63.5%。 Sheu13也证实了三联疗法加AB-Yogurt组比单用三联疗法Hp根除率高(91%vs 78% , P0.05),且可以明显减少三联疗法治疗过程中出现的恶心、呕 吐、腹泻、头痛的发生率。随着研究深入，也有学者认为微生态制剂并不能提高 Hp的根除率
7、，如一项随机双盲实验研究14，用13C-尿素呼气试验和酶免疫分 析法从338例志愿者中筛选出47例Hp阳性患者，在进行根除治疗时分别予益生 菌(鼠李糖乳杆菌166、短双歧杆菌Bb99等)和安慰剂3周，结果显示益生菌 组和安慰剂组Hp的根除率无显著差别(91%vs 79% , P=0.42 )，益生菌亦不能 改善Hp根除治疗中出现的一些新的症状，但可以提高根除Hp治疗的依从性。总 之，最新的一项荟萃分析显示15,三联方案联合乳酸菌治疗可以提高Hp的根除 率，并且腹泻、腹胀和味觉减退的副反应发生率降低。甚至近期的研究还发现饮食 中如果含有益生菌可以防止Hp的再感染16。三、益生菌防治Hp感染的可能
8、机制1抑制Hp的定植Hp在胃黏膜表面的黏附是其在胃内定植和感染的基础，如果能够通过合适的方法 干扰或阻断Hp黏附，从而使其在胃蠕动时随食物一起被排空，对于Hp感染的预 防以及辅助治疗都应该是一种有益的途径17。Nam等18发现魏斯氏菌属 PL9001菌株可以和人胃上皮细胞MKN-45结合，从而可以竞争性抑制Hp在胃 中的定植。Rokka等19研究了三种乳酸菌对Hp菌株NCTC 11637对胃癌细胞 株AGS粘附的影响，通过尿素酶实验比较处理前后AGS细胞上Hp的数量，发现 在活菌和死菌状态下都能大量地黏附于上皮细胞，显著降低幽门螺杆菌在AGS 上 的黏附密度，但死菌状态下抑制能力次于活菌状态J
9、ohnson-Henru KC等20 通过给予Hp感染小鼠摄入活性乳酸菌R0011和R0052，取小鼠胃黏膜组织与对 照组行组织学比较，发现益生菌的摄入可以抑制Hp在小鼠胃里的定植，类似的研 究还发现利用乳酸菌培养的上清中的有机酸可以抑制Hp粘附和侵袭AGS细胞 21。2抑制Hp的生长益生菌抑制Hp生长的两类主要物质包括：短链脂肪酸（SCFAs）和细菌素。早在 1989年Bhatia就发现乳酸杆菌通过产生短链脂肪酸而发挥抗Hp作用，近年大量 的实验研究发现多种乳酸杆菌及其代谢产物如细菌素能抑制或杀灭Hp22，许多 实验证明益生菌抗Hp的强度和它们产生的乳酸量相关。Sgouras D等23实验表
10、 明这些抗微生物的活性不仅直接作用于Hp，也同样抑制它们的尿素酶活性，给接 种Hp的小鼠服用这些菌株，与对照组相比可明显降低胃体和胃窦黏膜Hp的数量， 并且伴有相关胃炎症程度减轻。另一种发挥抗Hp作用的物质是细菌素。它们由某 些细菌如乳酸菌合成，分子量小、耐热、有一个可透析的肽链结构，具有抗微生物 的活性。这些细菌素包括 Nisin A、Pediocin PO2、Leucocin、Lacticins A164 和BH5等。某些益生菌株如PL9001培养的上清液可以降低Hp的活力，破坏细 胞壁，使细菌由螺旋型变成球形，即使在低pH值、胃蛋白酶、蛋白水解酶的环境 下仍有抗Hp活性，其抗菌机制可能是
11、与产生的细菌素有关，如乳酸链球菌肽（Nisin）可以选择性的杀灭革兰氏阳性菌，Kefir可以抑制革兰氏阳性菌。现已证 实通过类似机制抗Hp的益生菌还有嗜酸乳杆菌A1菌株等。Michetti P等24发 现L.johnsonii La1培养液的上清可以同时抑制尿素酶的活性和Hp的生长，即使 Hp已经粘附到HT-29细胞后，该作用仍然存在，但在菌种La 10中却没有发现， 说明该活性是菌种特异的，进一步实验发现上清中发挥作用的可能物质是乳链球菌 素Lacticin F，它通过进入敏感菌的膜内导致细胞内离子外流，最终引起病原菌的 死亡。3.抑制炎症及免疫调节作用许多研究均证实益生菌可以减轻Hp感染后
12、的胃炎症反应。予正常小鼠和无胸腺小 鼠同时灌注乳酸杆菌和Hp，研究发现正常小鼠胃内的Hp较无胸腺小鼠更易被乳 酸杆菌所抑制，提示乳酸杆菌抑制的效应可能与免疫因素有关。益生菌除了可以抑 制Hp的定植、减轻胃黏膜炎症、平衡胃黏膜血流的分布和胃酸的分泌之外，还可 以逆转Hp感染引起的胃黏膜中COX-2的升高、抑制Bax蛋白的表达，从而抑制 胃上皮细胞的凋亡25。在动物实验中，用乳杆菌株治疗感染Hp的小鼠，分别在 治疗1、2、3、6、9月时取病理及做Hp培养，结果发现治疗组胃窦、胃体定植 的Hp数量明显减少，且随着治疗时间的延长，胃黏膜炎症也逐渐减轻，血液中的 抗Hp-IgG也有下降的趋势，可能是通过
13、调节免疫系统从而减轻Hp的致病性和胃 炎活动程度26。另一动物实验中先用乳杆菌感染小鼠后，再给小鼠喂服Hp，则 Hp无法在胃内定植，而给已感染Hp的小鼠服用乳杆菌后，乳杆菌可清除Hp， 且血清中抗体滴度明显降低。Kabir等27还发现，乳酸杆菌不仅可以抑制Hp与 人胃上皮细胞的黏附，还可以抑制Hp感染所致IL-8的分泌，从而降低胃黏膜的 炎症反应。研究发现摄入含有加氏乳杆菌的酸乳与未发酵的牛奶比较，可以保护盐 酸诱导的小鼠急性胃黏膜病变，服用酸乳后胃病变部位减小，且与胃黏膜PGE2水 平显著升高有关，且在注射吲哚美辛后作用消失，更证实了前列腺素在该作用中的 重要性28。此外，益生菌还可以通过抑
14、制Hp感染所致的IL-8、IL-10、IL-邛相关的炎症反应，减轻胃黏膜的炎症29-31。四、益生菌用于Hp根除治疗的优势益生菌可以提高Hp根除治疗的依从性，并且不伴有根除费用的显著增加。前期研 究表明，益生菌用于防治Hp相关性疾病是安全有效的，虽然益生菌还不能替代传 统的抗生素疗法，但可与抗生素联合使用。尤其是在抗生素耐药的情况下，可以平 衡胃肠道正常菌群，降低抗生素的副作用。通过使用三联疗法加乳酸杆菌株治疗 Hp感染患者，虽不能增加Hp的根除率，但是可以明显减轻抗生素使用过程中出 现的腹泻、便秘、味觉异常等不良反应，提高了治疗的耐受性32。我国近期开展 的一项上海地区的多中心临床研究表明，
15、在经典PPI三联方案的基础上，于根除 前两周或根除后两周应用嗜酸乳杆菌治疗，可以限制提高三联方案的根除率，由 65%提高至82%左右，并且患者依从性较好，未发生明显的益生菌相关的副作用 发生。五、结语总之，将微生态制剂用于抗Hp治疗的可行性已得到许多研究的证实。益生菌通过 产生细菌素或有机酸、抑制其粘附到上皮细胞而起到抗Hp作用，益生菌产生的抗 氧化和抗炎物质可以稳定胃黏膜屏障，减轻黏膜炎症反应。三联方案联合益生菌治 疗可以增强Hp根除率、并降低联合治疗的副反应，因此可在一定程度上提高了患 者服药的依从性，并可用于儿童Hp感染的预防和治疗。尽管目前还有许多机制尚 未阐明，如益生菌的作用部位，究
16、竟何种益生菌的Hp抑制效果最佳等问题尚有待 解决，但是随着更多临床证据的出现，微生态制剂在Hp根除治疗的选择中将会占 有一席之地。参考文献1 Hatakeyama M,Brzozowski T.Pathogenesis of Helicobacter pylori infection.Helicobacter 2006,11(S uppl 1):14-20.2楼金玕，陈洁.三联疗法抗幽门螺杆菌感染对肠道菌群状态的影响.中国微生态学杂 志,2005,17:124-125.3李颖波.根除幽门螺杆菌治疗对肠道微生态环境的影响.山东医药,2005,45:53-54.4 Ables AZ,Simon I,Melton ER.Update on Helicobacter pylori treatment.Am Fam Physician,2007,75:35
