医学遗传学论文

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1、安徽中医学院本科生医学遗传学论文综述论文题目：中文：染色体病研究进展 常染色体病研究进展英文： Advance in the research of chromosomal disorder Advance in the research of autosomal disease作者：中文：裴超author：peichao专业： 2010医保班学号： 10216027 姓名：裴超 完成时间： 2010.06.18 摘要：染色体病是由于先天性染色体数目异常或结构畸变而引起的疾病。 染色体是遗传物质 基因的载体。 如果染色体发生数目异常， 甚至是微小的结构畸变， 都必将导致许多基因 的增加，缺失或

2、重排，严重破坏基因间的平衡，引起具有一系列临床症状的综合症，故又称 为染色体畸变综合症。 染色体异常常多见于自然流产， 高龄孕妇的胎儿， 先天畸形或发育异 常患者， 不育或流产夫妇。 根据引起疾病的染色体是常染色体还是性染色体， 一般把染色体 病分为常染色体病和性染色体病。常染色体病是指 122 号常染色体发生数目异常或结构畸 变所引起的疾病。关键词：常染色体 常染色体病 常染色体隐性遗传 常染色体显性遗传Autosomal Autosomal disease autosomal recessive hereditary autosomal dominant inheritance 正文： 前

3、言：本医学遗传学论文综述主要从染色体角度阐述染色体病的概况， 常染色体病的基本情 况，注重论述了常染色体隐性遗传病和常染色体病显性遗传病的发病机制， 其诊断方式及国 内外先进的治疗和预防方式。 其研究进展中所取的一些科研成果， 及它们在医学临床中的应 用。（一）常染色体病的概况 常染色体又称体染色体。在生物体细胞中，除了与决定性别有关的性染色体外,还有与性别决定无关的染色体 ,是成对存在的 ,称为常染色体。常染色体就是对性别决定不起直接作 用,除了性染色体外的所有染色体 .1例如 ,人类有 22 对常染色体 ,1 对性染色体 人类正常染色体为 46条（23对）,其中 22对称为常染色体 ,男女

4、都一样 ;另1对称为性染色体 , 一个细胞里 有 23 对染色体。对人来说，女性的性染色体为 XX ，男性为 YX（ 也有例外 ） 。分裂时，女性 提供一个X，男性随机提供一个 Y或X，这样来实现配对。染色体的数量其实并未加倍， 而是 DNA 的数量加倍。正常人体体细胞中含有 23 对 46 条染色体。每一对染色体中的两条 分别来自父方与母方，其中 22 对常染色体， 1 对性染色体控制人体性特征。一个正常的染 色体一般都只有一个 DNA 分子。在细胞分裂时， DNA 复制，使一条染色体含有两条 DNA 分子，之后每一条染色体分裂为两条，使每条染色体都含有一个DNA 分子，之后着两条染色体再分

5、配到两个子细胞中， 使子细胞拥各有一条染色， 性染色体的分离与普通染色体并没 有分别。常染色体病是指 122 号染色体发生数目异常或结构畸变所引起的疾病， 其中包括三体 综合症，单体综合症，部分三体综合症， 部分单体综合症及嵌合体等。 这些疾病共同的临床 特征是先天性智力发育不全，生长发育迟缓，伴有五官，四肢，皮纹，内脏等方面的畸形。 常染色体病遗传分为常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传。（二）常染色体隐性遗传 一种性状或遗传病基因位于常染色体上，其性质是隐性的，即在杂合状态下不能表现 出相应症状， 这种遗传方式就是常染色体隐性遗传。 所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。 这种具有隐性基因的杂

6、合子称为携带者。常染色体隐性遗传具有以下特点：1. 患者双亲不发病而是肯定携带者。子女中出现患者、携带者、健康人的概率分别为 1/4、1/2和 1/4。2. 患者同胞中约有 1/4 患病，且男女患病机会均等。患者表现型正常的同胞，有2/3的可能性为携带者，这种携带者又被称为可能携带者。3. 患者子女中，一般不发病，不出现连续传递现象。多为散发或隔代遗传。 4近亲结婚时，子女中发病风险增加。常染色体隐性遗传病（autosomal recessive disorder）致病基因在常染色体上，基因性状 是隐性的， 即只有纯合子时才显示病状。 此种遗传病父母双方均为致病基因携带者， 故多见于近亲婚配者

7、的子女。子代有 1/4 的概率患病，子女患病概率均等。许多遗传代谢异常的疾 病，属常染色体隐性遗传病。按照“一个基因、一个酶”或“一个顺反子、一个多肽”的概 念，这些遗传代谢病的酶或蛋白分子的异常,来自各自编码基因的异常。常染色体隐性遗传病的研究进展在国内外随着科研的攻关获得了显著的成果。2. 常染色体隐性遗传囊肾疾病（ARPKD/PKHD1 ）是儿童肾脏相关及肝脏相关发病和死亡的重要原因。最近，已确定染色 体 6p21.1-p12 上的 PKHD1 基因突变是 ARPKD 的分子病因。 最长的连续性开放读框区 （ ORF） 由 67 外显子转录编码，预计产生个 4074 个氨基酸的蛋白 po

8、lyductin 。对该蛋白的功能至今 尚未阐明。到目至，共发现 29 个不同的 PKHD1 基因突变。德国亚琛学人类基因研究所的 Bergmann C及其同事对90例ARPKD患者进行基因突 变筛查，确定 110 个等位基因突变，总检出率为 61。检出突变中有 34 个属于首次报道。 有 40 例患者存在 2突变， 30例患者存在 1 种突变。在其它染色体上未检测到突变。科研人员发现，突变分散分布于整个基因，无明显特定位置的突变密集区。大约45的突变造成蛋白的剪切。 所有的错义突变均位于非保守区， 并影响氨基酸残基。 而些氨基酸 残基在鼠 polyductin orthologue 是保守的

9、。一个多次出现的错义突变 T36M 可能是一个热点 突变，在多个人种中发生。2个founder突变（R496X和V3471G ）约占芬兰人群 PKHD1突变的 60。初步基因型 -表型相关分析显示， 所有携有两种剪切突变的患者呈现的表型严重， 可发生围产期或新生儿死亡。 Bergmann 等认为， PKHD1 突变分析是确定特定家系 ARPKD 分子病因的非常有用的工具。 直接确定突变可以明确诊断， 即使在诊断不明的家族中也可提 供遗传咨询。3.为了通过对有近亲婚配史的Alport综合征家系W型胶原 a 3和a 4链的COL4A3/COL4A4 基因分析，明确常染色体隐性遗传 Alport 综

10、合征的基因突变，为该病的 基因诊断和家系遗传咨询提供为全面的理论基础研究者 PCR 扩增先证者 DNA COL4A3/COL4A4 基因的共 98 外显子，经直接测序，寻找突变位点，对有意义的突变经限 制性内切酶Ava n酶切在家系中分析验证。结果在该患者中共发现1个错义突变和10个序列变异。其中在 COL4A3基因上发现一个位于 42号外显子上的错义突变 G3725A，导致蛋 白质 Gly1242Asp 的突变。错义突变在患者中是纯合子，携带者中是杂合子，其他正常家系 成员及筛查 100条正常人染色体，未发现该突变 .10个序列变异为单核苷酸态性改变。可见 报道了一个国内较少见的常染色体隐性

11、遗传 Alport 综合征家系，同时经基因突变筛查发现 W型胶原a 3链的一个新的致病性的基因突变。国内外对于常染色体隐性病发病机制及诊断方法研究方面的到了很大的突破，使得人 类对于常染色体隐性病的得到进一步的认识。 对于人类常染色体隐性遗传病的治疗作出了巨 大的贡献。 随着人类的科研在医学领域的突破， 这终将为人类常染色体病的治疗及防御得到 有效地保障， 使人类的身体健康得到有效地保障， 使人类在疾病治疗的手段得到进一步的发 展。使人类的疾病治疗及预防水平得到进一步的提高。4 Cheung 和 Ewens 利用 Nijmegen破损综合症（NBS ）这一罕见的隐性遗传病作研究的实例。目所知只

12、有一种称做NBS1的基因是其致病因素， 但不同的人种存在该基因的许变异。 携带两 NBS1 有害基因副本的人症状 是头颅小， 生长缓慢， 免疫功能低下并有癌症倾向。 而携带致病基因一个副本的杂合子携带 者，其表现正常，尽管一些报道表明杂合子可能增加癌症的危险性。微阵列技术能同时确认成千上万基因的表达图谱， Cheung 和 Ewans 运用该技术发现同 对照组相比， NBS 杂合子基因携带者呈现不同的基因表达图谱。 在研究的 3,928 例基因携带 者和对照组中， 520例始终表达与两者皆不同的基因图谱。Cheung和Ewans确定了一组共16个基因，它们的表达图谱在 NBS携带者和非携带者

13、中区别很大。这组基因同样能鉴别 NBS 携带者和类似的疾病即共济失调毛细血管扩张。因 此，这组16个前瞻性基因能够用作设计临床实验来诊断NBS携带者。类似的方法能够用来设计其他诊断隐性遗传病携带者的试验。尽管大部分隐性遗传病 非常罕见， 但仍然有很多人是携带者： 平均说来， 每个人都携带 3到 4个有害或致病基因突 变。医学家们非常欢迎能有效诊断这些疾病的方法，尤其是那些致病基因在 DNA 水平上还 没有得到确认的疾病。基于这些成果， Cheung 和 Ewans 声称基因的隐性突变可能会导致人种变异。 “如果我 们每个人都携带 3到 4个有害的隐性基因，如果这些突变能改变成千上万基因的表达水

14、平， 那么隐性突变的杂合子将在人种变异及人类特征和疾病的基因整体结构上扮演重要角色。 ” Cheung 解释道。对于常染色体隐性遗传病的分析国内外一些科研人员也取得了一定的成就。虽然目前 对于一些常染色体隐性病的治疗与预防还有一段很长的路要走，随着科研人员的刻苦钻研， 人类对于一些常染色体隐性病的分析及治疗终究会有一天会得以实现。 国内外的一些知名专 家学者的交流与合作使得一些疾病的研究进展得到进一步的提高， 使得常染色体隐性遗传病 的科研攻关的成功率明显增大了一些筹码。 人类对于一些常染色体隐性病的治疗及预防还不 甚了解， 为了能够尽快的解决这些常染色体隐性病的发病机制及治疗和预防。 科研人

15、员也取 得了不小的进步。 5. 为了研究常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征(autosomal recessiveearly-onset parkinsonism ， AREP)parkin 、 PINK1 及 DJ-1 基因的突变研究者应用聚合酶链反 应、 DNA 直接测序和限制性核酸内切酶酶切等技术对 15AREP 家系进行 parkin 、PINK1 及 DJ-1基因的突变分析。结果在3个家系中发现parkin基因3个杂合突变，分别为202-203delAG 和新发现的 1069-1074delGTGTCC 与 T1422C 突变。在 2 个家系中发现 2 个新的 PINK1 基 因突变

16、，分别为C938T及C1474T未见DJ-1基因突变。3个PARK2家系平均发病年龄(25.2 5.7)岁，临床上肌张力障碍、姿势不稳、腱反射活跃、症状晨轻暮重常见，对巴制剂反应 好，左旋多巴诱导的运动障碍常见；2个PARK6家系平均发病年龄(25.8土 10.0)岁，临床特征与 PARK2 相似， 但未见肌张力障碍、 姿势不稳及左旋多巴诱导的运动障碍。 可见 parkin、 PINK1 基因突变是 AREP 的常见病因； DJ-1 在我国 AREP 中可能罕见； PARK2 和 PARK6 具有相似临床表现，但均具有临床异质性。科研专家积极寻找最有效地方法去治疗和预防常染色体隐性病的。所以科研人员运用 不同的方式去攻关。 使得对于常染色体隐性遗传病的治疗和预防的研究进展和途径也有了许 多路径可走， 而不是在一条路上走。 例如我国科研专家对于常染色