《肿瘤生物治疗张》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤生物治疗张（29页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 肿瘤生物治疗 2001/4/5张叔人一 肿瘤生物治疗发展概况早期的肿瘤免疫治疗多采用非特异性免疫增强剂。如卡介苗（BCG）和小棒状杆菌（C. Parvum）菌苗。膀胱癌80年代初期，Rosenburg应用LAK过继免疫治疗晚期癌症病人取得明显疗效，再次掀起免疫治疗的高潮。（TIL CIK生物导弹）90年代，比利时Thierry Boon 首先应用T细胞克隆的方法找到了人类肿瘤抗原。SEREX法发现了一批肿瘤抗原。DC肿瘤抗原肽肿瘤基因治疗。P53 Rb针对阻止肿瘤血管生成治疗肿瘤。近几年随着分子生物学的发展，在肿瘤抗原、抗原递呈和T细胞识别等方面均有了突破性进展，对于肿瘤的免疫效应机制，以及
2、肿瘤的免疫逃逸机理有了深入的认识。众多肿瘤免疫疗法如雨后春笋般应运而生。肿瘤免疫治疗与手术、放疗、化疗三大常规疗法有明显的互补性，在控制肿瘤的复发和转移方面展示良好前景。生物治疗：应用生物的组织、细胞、蛋白质、多糖、基因等生物制剂 治疗疾病。肿瘤的生物疗法的策略：调节强化抗肿瘤免疫、祛除免疫抑制、直接杀伤或诱导肿瘤凋亡、促肿瘤分化、阻断肿瘤营养供应、提高肿瘤被杀伤的敏感性。二 肿瘤的免疫治疗策略：去除免疫抑制、提高免疫原性、增强宿主免疫细胞的反应性 以及免疫导向。1 过继免疫治疗(adoptive immunotherapy)：LAK, TIL,CIK（1） 淋巴因子活化的杀伤细胞（Lymph
3、okine Activated Killer）：制备：IL-2； 测定：51Cr释放法、乳酸脱氢酶（LDH）释放法National Biotherapy Study Group interleukin-2Trials: Tumor Response According to Type of Cancer Response Disease CR PR MR SD PD Total (CR+PR) % Melanoma 5 28 24 58 73 33/188 18 Lung 1 7 3 18 22 8/51 16 Breast 1 4 1 13 15 5/34 15 Renal 3 10 11
4、76 67 13/167 8 Colon 0 1 6 36 33 1/76 1 Other 0 12 4 47 59 12/122 10 Total 10 62 49 248 269 72/638 11 CR:complete response; PR:partial response, MR:mixed or minor response SD:stable disease: PD: progressive disease.rIL-2：半衰期短，给药方式：皮内、瘤内、腔内、淋巴管内、吸入副作用：寒战、发热、恶心、乏力、心律失常、神经异常、毛细血 管渗漏综合症（Capillary leak s
5、yndrome，CLS），肺水肿预防和处理：地塞米松、消炎痛、安定类、吸氧（2）其他非MHC限制性过继免疫治疗 粘附MNC A-LAK + 抗CD3 CD3AKLAK（MNC + IL-2） + 抗CD3 + IFN-g + IL-1 CIK + MEP（TCR-Vg9、Vd2） gdT MonoethylpospateLAK、CD3AK、CIK细胞活性及增殖数量 (李殿俊) LU/106 cells Cell num. x 106 Total LU LAK 23 8 104CD3AK 18 87 1566 CIK 26 78 2028TAK ： IL-2 + 抗CD3 + Tu-Ag （2）
6、 肿瘤浸润性淋巴细胞 富含肿瘤细胞 1.055 - 富含TIL 1.077 -（Tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）制备：肿瘤组织消化（透明脂酸酶、胶原酶、DNA酶）单细胞密度梯度分离富含TIL+IL-2/抗CD3/100Gy自体肿瘤标志：CD3+/CD8+CD3+/CD4+NK、LAK、TIL 之间的区别 NK LAK TIL来源 外周血，脾 外周血，脾 肿瘤区域抗原致敏 - - +产生条件 自然存在 IL-2 IL-2、Ag、抗CD3选择性杀瘤能力 + + +抗瘤谱 窄 广 窄MHC限制 - - +体内增殖能力 差 弱 强聚集肿瘤部位 差 差 强免疫记忆 -
7、 - +LGL 特征 + + -CD3 - -/+ +TIL和LAK体内抗肿瘤效力的比较回输TIL或LAK 早期荷瘤小鼠肺转移抑制率%数量X106 TIL+IL-2 LAK+IL-20.40.5 16812 7412 45 964810 10030 12160 284100 5926200 972肿瘤照射灭活裂解+DC注入淋巴结区域 腹股沟取淋巴结CTL克隆扩增回输2 肿瘤疫苗：(1) 细胞瘤苗a.细菌或病毒佐剂瘤苗：BCG NDV b.转基因细胞瘤苗：细胞因子(IL-2 GM-CSF) MHC (class I II B7) 共刺激分子 (B7) c. 基于DC的瘤苗：负载多肽导入肿瘤抗原基
8、因d.红细胞瘤苗：RBC-唾液酸酶e.细胞融合瘤苗：肿瘤细胞B细胞DC(2)亚细胞瘤苗：exosome（外泌小体）近期发现DC分泌的exosome属于亚细胞结构，具有多种抗原递呈分子和T细胞共刺激分子。肿瘤抗原肽刺激的DC产生的exosome能够呈递肿瘤抗原，活化CTL，抑制和根除已建立的小鼠肿瘤，所以exosome瘤苗极具发展潜力。(3)多肽分子瘤苗：肿瘤提取抗原多肽（酸洗脱），病毒成分（HPV16-E6、E7）合成肿瘤抗原多肽，HSP(4)多糖瘤苗：MUC-1(5)基因瘤苗：CEA-痘苗V、HPV、erbB2/neu3 基于抗体的免疫治疗： Ag 抗体 抗抗体（1） 激活效应细胞（抗CD3
9、AbCIK，TIL，抗4-1BBT）（2） idiotype-抗抗体 瘤苗（3） 抗肿瘤相关抗原抗体，体内应用直接产生抗瘤作用。Trustuzumab (Herceptin) anti-HER2 VL linker VH VL VH VLN VHC PP VHN VLC Base-loop L H H L K G G K 鼠Fab 人Fc (4)抗体导向治疗对抗体改造 克服HAMA反应 a.小分子抗体： Single chain Fv (ScFv) 1/6 Disulfide-stabilized Fv(DsFv) Permutated Fv (pFv) b.双功能抗体（Bispecific
10、Ab） l 杂化杂交瘤技术轻重链无改变 X 2 重链不变 X 4 重、轻链均变 X 4l 化学交联 Fabl 基因重组 两套重轻链基因 c.嵌合抗体 (chimeric Ab) Fc d.人源化抗体 （humannized Ab） 重构抗体, VH,VL区6个CDR移植, 骨架区的一些氨基酸同时移植 e.人源抗体：利用基因工程技术构建的小鼠XenoMouse，产生抗EGFr单抗，在裸鼠模型显示很强的抑瘤作用。 FcR ScFv Ag T cell Tumor FcR ScFv f.T-body :T细胞表达的嵌合受体（Fv或ScFv为胞外区与Fcreceptor和链铰链区重组）。不受MHC限制，杀伤肿瘤或半抗原修饰的肿瘤。
