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1、附件一【】GPH9- 指引原则编号：吸入制剂质量控制研究技术指引原则吸入制剂质量控制研究技术指引原则一、概述吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传播至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与一般口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸取或作用部位，吸取或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量;而与注射制剂相比，可提高患者依从性,同步可减轻或避免部分药物不良反映。因而近年来越来越为药物研发者所关注。吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生至关重要的影响，因此质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至
2、临床研究重点之一。本指引原则是在参照国内外有关指引原则和文献的基本上，结合国内吸入制剂研发的现状,通过度析质量控制研究与安全有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。旨在为药物研发者在吸入制剂质量控制研究过程提供基本的技术指引,也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达到共识。本指引原则所讨论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量控制研究工作方面的特殊研究内容，经鼻吸入制剂暂不纳入本指引原则。其她一般性规定参见国家食品药物监督管理局颁布的有关指引原则。由于新制剂技术的不断涌现以及临床上的特殊需求,在吸入制剂研发过程中会遇到诸多难以预料的问题,因此本指引原则只是一种一般性原则，药物研发者
3、应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际状况采用其她有效的措施和手段进行研究。本指引原则合用于吸入制剂研发的整个过程。二、吸入制剂的分类根据处方、制剂工艺的不同,吸入制剂体现出多种制剂形式,目前国内外有多种剂型名称并存，互相之间既有交叉也有覆盖，不利于药物研发和评价。为此,本指引原则从分类的科学性出发,同步参照国内外指引原则和有关文献,将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂,以便有针对性地提出各自的质量控制规定。需要阐明的是,多数疾病均需定量给药，因此本指引原则所波及内容均以定量吸入制剂为对象。气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与合适的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压
4、容器中,使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置构成。喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置,使用时借助合适的雾化系统将内容物呈雾状释出,用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化妆置等构成。粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式,采用特制的干粉吸入装置，由患者积极吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。三、质量控制研究(一）吸入制剂质量控制的重要指标和参数根据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点，气雾剂、喷雾剂和粉雾剂的质量控制指标/参数重要有药物/雾滴的粒度和粒度分布、
5、喷射模式、每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次,在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程中都需结合上述四个方面进行具体研究。此外，各具体剂型尚有某些个体化规定,如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。(二)气雾剂1、处方基本构成气雾剂按照处方构成可分为：溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂。根据处方中辅料的不同，大体可分为四种：1）药物、抛射剂系统;2)药物、助溶剂、抛射剂系统;3）药物、表面活性剂、抛射剂系统;4)药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂系统。2、处方工艺研究气雾剂处方工艺研究涉及对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化、工艺过程
6、中各重要环节对产品质量的影响等研究工作。处方工艺研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切有关，是制剂质量研究的基本。2.1 原料药主药的理化性质对制剂性能有重大影响，因此一方面应对其有清晰的理解和结识。影响气雾剂的理化性质重要有p值、K值、密度、粒度分布、粉末表面特性、粉末形状、晶型、水分、溶解度、溶剂化或水合状态等。对于混悬型气雾剂,也许因药物在粉碎或贮藏条件下发生转晶或粒径发生变化而影响疗效。此外，也应考察原料药的残留溶剂、杂质限度等。有关原料药的质量研究、杂质检查以及残留溶剂检查详见有关指引原则。2.2 辅料气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性,辅料的选择
7、以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中拟定,但以尽量少加为宜。2.1 抛射剂抛射剂系气雾剂中的驱动力。常用的抛射剂有氢氟烷烃类(FA）如四氟乙烷（HF134a)和七氟丙烷（HA22)。在处方中常用一种或几种抛射剂联合使用，以达到抱负的抛射动力和稳定性。本来尚有氯氟烷烃类（F氟里昂）抛射剂，但由于其对臭氧层的破坏和对环境的影响，已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。22.2 其他辅料气雾剂根据处方的需要,一般还添加助溶剂、表面活性剂等其她辅料。在处方研究时,应对这些辅料的种类和用量进行筛选拟定，以排除对药物质量的影响。如处方中加入过量的吐温80也许会使整个体系的粘度增长,在药物喷射过程中也许由于
8、粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增长等。这些将直接导致给药剂量的不精确，影响药物的安全性和疗效。2.3 原辅料的安全性评价对于未在国内外上市的原料药/辅料或变化给药途径的原料药/辅料,以及用量超过常规限度的辅料,在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，不能简朴以其她给药途径的安全性资料作为替代。例如可采用合适的细胞模型,通过观测细胞形态学变化、细胞完整性和细胞活力来判断待测物质的安全性。24 药物的粒度及微粉化工艺根据呼吸道生理构造，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位,药物的粒度一般在7m如下。粒度过大(不小于10m）或过小（不不小于0.5m）
9、也许会使药物不能有效沉积,疗效减少。对于混悬型气雾剂，一方面要进行药物的微粉化解决。对于混悬型气雾剂,在处方筛选过程中，规定将药物粉碎在7m如下,控制微粉化药物的粒度分布，求出d10,d5，d90的粒度分布数据。常用的微粉化工艺有研磨法(球磨机、能流磨）、喷雾干燥法以及结晶法。在微粉化工艺中,对微粉化过程（饲料的速度、空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环时间、粉末的粒度、主药高温降解状况以及也许的微生物污染等)应当进行系统的研究；特别对于多晶型的药物，如晶型对药物的疗效有明确影响，则在使用研磨法进行微粉化解决时,应对药物晶型的变化进行具体的考察和研究。在运用喷雾干燥法进行微粉化解决，需要注意无定型
10、物的产生，同步对于此过程也许产生的水分或其她有机溶剂也需要在处方筛选时严加控制。此外，也应对微粉化后的粉末的粒度分布、流动性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性有必要的理解。2.5 水分和环境湿度的控制处方中的水分含量较高也许对气雾剂性能(例如化学稳定性、物理稳定性、可吸入性）有潜在影响。产品中水分的来源重要有:1）原料和辅料中带入;2)生产环境引入；3）容器和生产用品带入。因此在处方筛选过程中，应严格控制原料药和辅料的水分，也要避免生产环境以及生产用品、容器中水分的带进，以最大限度地避免水分带来的影响。26 药物的汇集混悬型气雾剂的处方筛选过程中应关注药物的汇集和微晶的增长。作为混
11、悬液,药物和分散溶媒存在密度差,必然会在一定期间内导致汇集并产生沉降。如果这种沉降现象不能在振摇条件下分散均匀,势必严重影响药物的使用。2.7 抛射剂配比如果单一抛射剂不能满足临床使用规定，也许需要不同蒸汽压的抛射剂混合使用。当两种抛射剂混合使用时，则应当按照每种抛射剂的蒸汽压以及所占的摩尔分数，计算混合后的蒸汽压。通过调节抛射剂的比例以达到合适的蒸汽压。.8 灌装工艺灌装是气雾剂生产工艺的重要环节，灌装工艺的不同直接影响产品的质量。常用的灌装工艺有一步冷冻灌装、两步压力灌装、一步压力灌装以及盖下灌装四种措施,每一种灌装工艺都应当结合具体的处方进行考虑和筛选，同步灌装前应清除溶液型气雾剂中不溶
12、性微粒。需要阐明的是,由于气雾剂在使用和贮藏条件下，也许存在如下现象：）多次使用后,部分药液由于抛射剂的压力减少而残留在容器中；2）药物吸附在容器壁和阀门系统，导致部分药物无法随抛射剂喷出,特别是对于混悬型气雾剂这种现象较易产生;3)喷射出的药液附着在喷嘴,没有完全被患者吸入;4）由于阀门系统的密封性不好,导致抛射剂在贮藏条件下的泄漏，使部分药物残留在容器中而无法使用。因此气雾剂在使用过程中，也许导致实际喷出的药量低于从阀门系统给出的剂量。更进一步的,当药物喷入口腔时，也会因药物沉积于口腔等部位而导致进入有效部位的剂量进一步减少。基于此,在处方筛选和研究时应当综合质量研究以及临床研究的成果，全
13、面分析不同因素导致的损失,合适增长装量。2.9 其她应对气雾剂的生产过程中的装量差别、含量、水分、杂质、溶液型气雾剂的渗入压、阀门系统的测定、密封性等进行在线控制。通过核心工艺和参数对气雾剂质量的研究，建立合理的工艺控制指标，这为保证产品质量的一致性以及良好的重现性提供数据支持。相应规定可参见化学药物制剂研究基本技术指引原则。3、质量研究和质量原则3.1 研究项目的拟定气雾剂的质量研究既应当体现出处方研究的成果,又能为制备工艺的过程控制提供技术参数，同步又应当反映出产品的内在质量并为制定质量原则提供根据。在开始进行临床研究和治疗等效性实验前,对气雾剂的质量状况应当有全面和清晰的理解。3. 重要
14、研究内容气雾剂的质量研究可以分为制剂内容物特性研究和与特制的装置有关的研究两部分。制剂内容物的特性研究涉及药液性状、鉴别、检查和含量测定,有关规定可参照有关技术指引原则进行。如下列出气雾剂的质量研究核心项目。3.2. 最低装量气雾剂在制备过程中应当对产品的最低装量进行在线检查和验证，在检查最低装量的同步,气雾剂的含量均匀性和喷出后的药物粒度或雾滴粒度也应当符合规定。3.2.2 泄漏率泄漏率是体现气雾剂密封性的重要指标。泄漏率对每揿主药含量、含量均匀性、喷出药物/雾滴的粒径密切有关。泄漏率是稳定性实验重要检查项目。在相似的实验条件以及容器和阀门系统一定的状况下，药物在有效期内的泄漏率与装量直接有
15、关。因而在稳定性实验中检查药物的泄漏率非常必要。泄漏率的具体测定措施以及评判原则可以参照现行版中国药典的有关内容。3.23 每揿主药含量由于每揿主药含量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现，因而该项是气雾剂重要的过程控制和终点控制项目之一。通过对批间和批内每揿主药含量的测定，可以有效的控制产品的质量，保证临床给药的一致性,保证临床疗效。每揿主药含量的测定措施可以参照现行版中国药典或其他文献措施。3.24 含量均一性除进行每揿主药含量检查外，建议在拟定的最佳检查条件下进行含量均一性(Spraonten nifomty,SU）检查,评估同一容器初始和后期多揿的药物含量的一致性，及容器之间和批次之间的均一性,该项研究可以从整体上反映制剂处方、生产工艺、给药装置等因素变化对给药剂量的影响。每揿含量均一性测定应当在标示喷次的初始和终末检查。3.25 每瓶总揿数为保证每瓶气雾剂的给药次数不低于规定的次数,需要进行每瓶总揿数的测定。每瓶总揿数与每揿主药含量同样,也是气雾剂重要的检查和控制项目。影响每瓶总揿数的重要因素有:生产过程中的装量差别以及泄漏率。相应检查措施可参照现行版中国药典的有关内容。.6 雾滴的粒度或粒度分布由于药物随抛射剂喷出后，药物的粒度除与处方因素（原料药的粒度
