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1、word乙型肝炎病毒感染最新综述乙型肝炎病毒HBV感染呈全球分布，与肝硬化与肝癌的关系密切，是世界围重要的公共健康问题，全球人口的 30% 有血清学证据证实现症或既往感染 HBV。HBV 在不同地区的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地区主要的传播模式也不同。HBV 为局部双链 DNA 病毒，其血清学标志物有：外表抗原HBsAg和外表抗体抗 -HBs、E 抗原HBeAg和 E 抗体抗 -HBe，核心抗体 IgM抗 -HBc IgM和 IgG抗 -HBc IgG。不同标志物在不同的感染阶段出现，具有各自的临床意义。HBV 为非细胞毒性病毒，肝脏损伤和病毒控制，与带来的临床结局，均依赖于病毒
2、复制与宿主免疫应答间复杂的交互作用。慢乙肝患者的 T 细胞应答较弱，在自发性 HBeAg 血清学转换或抗病毒治疗后有所恢复。然而过度激活的免疫应答可导致爆发性肝炎。慢乙肝自然史可分为免疫耐受期、免疫去除期、低复制期、再活动期。不同阶段有各自的临床和血清学特征。早期发生 HBeAg 血清学转换者与长期稳定在低复制期患者预后较好。总体而言，围生期感染 HBV 的人群约 40% 男性和 15% 女性将死于肝硬化或者肝细胞癌。抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化并减少肝细胞癌发生。目前已有 2 种干扰素和 5 种核苷酸类似物用于慢乙肝抗病毒治疗，两类药物治疗各有优劣。各大指南对抗病毒治疗的时机和疗
3、程都有一样或者类似的推荐。乙肝疫苗的问世和和普与显著减少了慢乙肝的发病率，甚至带来了肝癌发病率的下降。2 种干扰素和 5 种核苷酸类药物的相继上市，在抑制病毒复制、减轻肝脏炎症方面发挥了重要作用。越来越多证据明确，长期抗病毒治疗可减少肝硬化与肝细胞癌的发生率。安全、有效的 HBV 疫苗已于 1981 年问世，虽然地区间存在差异，广泛的新生儿疫苗接种已经带来发病率的大幅下降，甚至肝癌发病率的下降。然而局部地区疫苗覆盖率不够，受经济条件制约很多感染的患者不能得到与时诊断和治疗，因此全球 HBV 疾病负担仍然沉重。2014 年 6 月 19 日，The Lancet 在线发表了长篇综述，从流行病学、
4、预防、诊断、免疫致病机制、病毒学、自然史、治疗等方面总结了近 5 年与既往经典的 HBV 相关研究，旨在以 WHO 重申要关注病毒性肝炎为契机，提高公众和医务工作者对疾病的认知。概述HBV 感染是世界围最常见的慢性病毒感染。全球约有 20 亿人口感染，其中 3.5 亿为慢性携带者。在 2010 年全球疾病负担研究中，HBV 感染位居首位，在导致死亡的病因中位列第 1078.6 万 / 年。基于这些数据，WHO 将病毒性肝炎列入主要的公共健康问题。目前，安全有效地预防性疫苗和有效的抗病毒药物可用于预防和治疗 HBV 感染，但是如果没有政府、医务工作者与全社会在提高认识和关注等方面的共同努力，HB
5、V 带来的疾病负担将仍然很沉重。流行病学全球大约有 30% 的人口有血清学证据证实现症或既往感染 HBV。2010 年肝癌导致死亡的一半与 HBV 感染相关，而在 1990 至 2010 年间，全球与肝癌相关的死亡增加了 62%，与肝硬化相关的死亡增加了 29%。HBV 通过接触感染的血液或者精液传播，主要有三种传播模式。在疾病高流行地区，绝大多数为母婴传播。而在低流行地区，性传播为主要的传播途径。有多位性伴侣者、男同性恋与曾有过其他性传播疾病感染者为 HBV 感染的高危人群。第三种主要的传播途径为不安全注射、输血或者透析。虽然对血制品的筛选有效减少了输血相关的 HBV 感染，但在开展中国家这
6、种传播途径仍然较常见。其他可能的 HBV 传播途径包括：通过感染的医疗、手术或牙科器械传播造成的院感染、注射针头刺伤、HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性者捐献器官等。家庭生活、亲密接触或者是在拥挤条件下生活也是可能的危险因素。急性 HBV 感染的预后与年龄相关：大于 95% 的新生儿，20-30% 的 1-5 岁儿童与小于 5% 的成年人会开展为慢性感染。在全球围为新生儿接种 HBV 疫苗使很多地区患病率明显下降图 1。然而，疫苗的有效率地区差异很大：西太平洋与美国为 90%，而南非为 56%。图 1. 主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率根据美国疾病预防与控制中心数据
7、改编因此，世界各国 HBV 患病率也存在差异：45% 的 HBV 感染者生活在疾病高发地区患病率8%：包括中国、南亚、非洲大局部地区、太平洋岛大局部地区，中东局部地区与亚马逊盆地，这些地区主要是新生儿或儿童时期的感染。得益于新生儿普遍接种疫苗，一些疾病高发国家，如中国，目前的总患病率为 7%-8%，有望在今年迈入疾病中流行地区的行列。大于 43% 的 HBV 感染者生活在疾病中流行区域患病率 2%-7%：包括中西南亚、东欧、南欧、俄罗斯、中美、南美区域。在这些地区，存在包括新生儿、儿童与成人间多种传播途径。剩下 12% 感染人口生活在疾病低流行地区患病率 107拷贝 /ml的母亲，即便予以被动
8、免疫刺激剂联合使用免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍存在一定新生儿感染的风险。在第三妊娠期给予抗病毒治疗可进一步降低母婴传播的风险。总结HBV 疫苗的适应证：1、所有的新生儿 *2、所有在出生时未接种的儿童与青少年3、高危成人男同性恋有多个性伴侣者静脉成瘾者血液透析患者社会收容结构人员健康工作者和公共安全工作者携带 HBV 病毒人员的配偶、性伴侣和家庭成员* 病毒携带母亲的新生儿同时需给与免疫球蛋白上述列出了推荐接种 HBV 疫苗的人群。对于免疫健全的人，约有 95% 可获得对疫苗的应答，即抗 -HBs 效价 10 mIU/ml，预计获得保护的时间为 15 年以上。随着时间的延长，抗 -HBs 效价逐渐
9、下降。然而对于接种人群，少见或罕见有症状的急慢性感染，提示存在免疫记忆。WHO 在 2009 年发布由预防病毒性肝炎委员会签署的意见书称，没有确凿的证据证实在计划免疫外需要加强注射。来自的数据显示，有相当局部的人在疫苗接种后 15 年甚至更长时间会失去对 HBsAg 的免疫记忆。HBV 疫苗相当安全，与之相关的多发性硬化与孤独症并未得到完全证实，且目前的疫苗已不含硫柳汞。虽然是否需要加强注射存在争议，但考虑到疫苗的安全性很高，对高危人群实施加强接种应当是合理的。引入 HBV 疫苗除了带来 HBV 感染的发病率降低外，肝癌的发生率也有下降。在，儿童 HBsAg 携带率从 1984 年的 10%
10、下降至 2009 年的 0.5%，而儿童与青少年肝细胞癌的发生率也随之下降 70%。美国 1990 至 2006 年间急性 HBV 感染发生率下降了 81%，总体 HBsAg 携带率也从 0.38% 下降至 0.27%，但这种下降主要集中于儿童和青少年，而成人的携带率相对稳定，这可能与来自疾病流行国家慢性感染人口的移民有关。47 个欧洲国家已采取普遍接种 HBV 疫苗的项目，其报道的感染率相近。6 个低发病率的欧洲国家丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、英国采取有针对的接种策略，仅对高危人群进展疫苗接种。对这些国家来说，来自移民群体的水平传播和性传播是其主要问题。诊断HBV 感染的血清学标志物包括
11、HBsAg、抗 -HBs、HBeAg、抗 -HBe、抗 -HBc IgM 和 IgG，其中 HBsAg 是感染的标志图 2，表 1。图 2. 在 HBV 急性感染自然史A和由急性开展为慢性感染自然史B中 HBV 标志物的变化。一局部患者可能在 HBV DNA 持续阳性的情况下发生 HBeAg 向抗 -HBe 的血清学转换。表 1. HBV 感染时血清学标志物的临床意义在急性感染阶段出现 HBsAg 后的 1-2 周，伴随着转氨酶水平的升高与临床症状的出现，抗 HBc同时有 IgM 和 IgG开始出现，其中 IgG 将持续整个慢性感染阶段。抗 -HBc IgM 可以在一些慢乙肝急性加重时观察到，
12、但比急性感染时的抗体效价低。出现抗 -HBs 代表着对 HBV 免疫力的建立。通过接种疫苗获得免疫仅有抗 -HBs 阳性，而从 HBV 既往感染恢复如此还伴有抗 -HBc IgG 阳性。一些 HBsAg 阴性的人群抗 -HBc IgG 阳性，但没有抗 -HBs，这种血清学形式称为单独核心抗体阳性。单独核心抗体阳性的人群多曾经暴露于 HBV，很多人肝脏可以检测到 HBV DNA，其中一局部还可以检测到血清 HBV DNA。这种现象被称为 HBV 隐匿感染。HBsAg 阴性、抗 -HBc 阳性人群可能会在化疗或免疫抑制治疗时出现感染再活动，HBsAg 再次呈阳性。HBeAg、抗 -HBe 过去被认
13、为是病毒复制和传染性的标志，目前已根本被 HBV DNA 检测所取代。HBV DNA 是对病毒载量的直接检测，能够表现病毒的复制能力。目前临床上多采用 real-time PCR 的方法进展 HBV DNA 检测，其检测下限为 10-20IU/ml，线性围可达 109IU/ml。在慢乙肝的病程中，血清 HBV DNA 载量可能低至检测不到，也可能高于 109IU/ml。在过去几年，定量检测 HBsAg 的商业化试剂相继在欧洲与很多亚洲国家获批。HBsAg 水平与肝共价闭合环状 DNAcccDNA的转录活性具有相关性，尤其对于 HBeAg 阳性患者。监测 HBsAg 可以预测对干扰素的应答，以与
14、 HBeAg 阴性且转氨酶正常患者的疾病进展。免疫致病机制HBV 是非细胞毒性病毒，无论是肝脏损伤还是病毒的控制都有免疫参与其中，感染的临床结局有赖于病毒复制与宿主免疫应答复杂的交互作用。HBV 诱导的固有免疫应答较弱。急性感染的缓解主要由适应性免疫介导。获得血清学痊愈的急性 HBV 感染者均有对 HBV 基因不同区域多个表位很强的 T 细胞应答。相反，慢性 HBV 感染患者仅对少数表位有较弱的 T 细胞应答。有研究报道发生自发 HBeAg 血清学转换或抗病毒治疗获得病毒学应答的患者，其免疫功能有所恢复，提示抗病毒治疗序贯免疫治疗或许能够增加病毒去除的机会。对 HBV 的免疫应答可能带来负面效应。过度激活的免疫应答可介导爆发性肝炎或伴随着转氨酶突然升高的慢乙肝急性加重。局部患者随着转氨酶升高，HBV DNA 水平下降并随之出现 HBeAg 血清学
