《表观遗传流行病学》由会员分享，可在线阅读，更多相关《表观遗传流行病学（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、表观遗传流行病学来源：中国论文下载中心11-05-19 16:55:00 作者：朱江辉任爱国编辑：studa20【关键词】表观遗传流行病学一、表观遗传学和表观遗传流行病学近年研究表明，高等生命遗传信息的复杂性不仅在于基因组有更多的结构蛋白基因编 码，还在于基因表达调控机制的复杂性。因此基因表达调控是现代分子生物学的核心。其主 要探讨在不改变DNA序列的条件下改变基因的表达，这种改变不仅可以影响个体的发育， 还可以遗传，因此表观遗传学(epigenetics)应运而生。表观遗传是指DNA序列未发生改变， 而基因表达发生了可遗传的改变。表观遗传改变从3个层面上调控基因的表达2,1.DNA修饰：DN
2、A共价结合一个修饰基团，例如甲基基团(CH3)，使具有相同序列的 等位基因处于不同的修饰状态；2蛋白修饰：通过对蛋白进行修饰或者改变蛋白的空间构象来调控基因的表达，例如组 蛋白乙酰化等；3.非编码RNA的调控：由非编码的RNA通过某些机制对基因转录或转录后进行调控， 例如 RNA 干扰(RNA interference， RNAi)。表观遗传学研究的内容非常广泛，涉及染色质重塑、DNA甲基化、X染色体失活和非 编码RNA调控等2,目前研究最充分的表观遗传改变是DNA甲基化。表观遗传学被Feinberg3 认为是现代医学的中心，这是因为其有助于解释个人的遗传背 景、环境因素、老龄化和疾病发生之间
3、的关系。表观遗传学可以完成这样的工作是因为虽然 DNA序列没有发生改变，但是表观遗传状态在人的一生中和不同的组织中是不同的，并且 随着细胞逐渐适应人体内部环境和外部环境的改变，表观遗传机制将会通过对基因表达的编 程和再次编程过程将这些改变记录下来3。对于人类疾病，表观遗传学认为那是由于正常表型可塑性被破坏的结果。表型可塑性是 指同一基因型受环境的不同影响而产生的不同表型，是生物对环境的一种适应。表型的改变 包括行为、生理、形态等。第一个由表观遗传学机制引起的人类疾病的例子就是癌症。 1983年，研究发现与同一个患者正常的粘膜组织相比，结肠癌细胞DNA存在全面的去甲基 化改变5。去甲基化被认为可
4、以导致癌症基因的异常活跃，同时引起遗传不稳定性和染色 体重组6。接着在癌症抑癌基因的启动子上发现存在高度甲基化79。流行病学是关于人群疾病的研究，而疾病表观遗传学的进步只能来源于一门新兴的交叉 学科，即表观遗传流行病学3。目前对表观遗传流行病学还没有公认的定义，Waterland and Michels10认为表观遗传流行病学是研究疾病发生危险与表观遗传变异之间关联的科学，而Jablonkall认为暂时的，表观遗传流行病学可以被定义为“研究可遗传的表观改变对疾病发 生和分布的流行病学分支”。表观遗传流行病学在传统的流行病学病例对照研究、暴露测量 和风险评估上做了一些改进。其所增加的表观遗传测量
5、和统计学上的革新，主要是为了解决 某些表观遗传方式不符合孟德尔遗传定律的问题。例如，某些印迹基因，其等位基因表达与 否与其是来自于父亲还是母亲有关，这需要新的模型分析技术。在表观遗传流行病学领域进行的第一项研究，是由De Baun等12建立的一个以人群为 基础的脐疝巨舌巨人症综合征，beckwithDwiedemann syndrome,BWS)登记系统。BWS 临床表现为胚胎和胎盘过度增长、正中腹壁缺陷、耳垂皱纹或耳轮小凹、新生儿低血糖症、 Wilms瘤和其他胚胎肿瘤的发生危险增加，例如肾上腺皮质癌、胚胎性横纹肌肉瘤和肝母细 胞瘤等。BWS是了解肿瘤表观遗传学的经典范例，因为它是由少数几个基
6、因发生表观遗传 改变而导致的罕见家族性疾病。DeBaun等12设计了一个BWS登记系统，由一组专家通过 对临床症状、家族史资料和医院病历进行严格调查，最终获得了数百个BWS家庭。研究将 BWS每个临床体征发生的危险与每个遗传缺陷联系起来，第一个遗传缺陷就是胰岛素样生 长因子 II(insulinDlike growth factorDII, IGF2)基因发生印迹丢失(loss of imprinting，LOI)的改 变。IGF2是一个印迹的生长因子基因，正常情况下只有遗传自父亲的等位基因才会表达， 但是在BWS中，来自父亲和母亲的等位基因都表达了。这项研究最重要的结果是，虽然只 有大约15
7、 %的BWS患者出现IGF2基因的LOI改变，但是该研究将癌症的发生与表观遗传 改变特异的联系在一起12。这是第一个以人群为基础将表观遗传暴露与肿瘤的发生特异的 结合起来的范例，从流行病学角度探讨表观遗传学改变导致人类肿瘤发生机制的实例12。 同时研究还将其他的表观遗传改变与BWS其他表型联系起来，将长QT内含子转录子1基 因(long QT intronic transcript1,LIT1)基因的印迹丢失和细胞周期素依赖性激酶 (cyclinDdependent kinase inhibitor,P57KIP2)基因突变与过度增长和正中腹壁缺陷联系起来， 将单亲二倍体本身与低血糖症联系起来
8、12。二、表观遗传流行病学假说由于表观遗传流行病学是一门新兴的交叉学科，其学科定义、发展方向和基本理论受到 其前身学科流行病学和表观遗传学的影响。流行病学的发展方向虽然不断扩展，但其根本的 学科定义和基本理论已经相当成熟。而表观遗传学这个学科名称虽然已经沿用了大约60年， 但是学科领域正在不断扩展，其学科定义的内涵比较大而外延还在不断延伸中。因此作为下 游学科的表观遗传流行病学的理论也在不断更新。目前表观遗传流行病学有若干假说，但是 这些假说之间关系究竟是何种关系，还有待于进一步验证,本文仅提出两个相对成熟的假说。1年龄相关性疾病和常见疾病遗传和表观遗传学假说:现代医学更多关注的是减缓或减 轻
9、衰老造成的结果，而不是逆转和消灭疾病，因为对人类所有组织和器官的功能将随着时间 的推移而逐渐衰退。有人将衰老定义为在相当一段时间内的表型可塑性的缺失2。这种可 塑性的缺失会使得一些与潜在的与遗传变异相关的疾病的作用被加强，表现为部分与年龄相 关常见疾病的发生，例如心脏病、糖尿病等。但是什么导致了这种表型可塑性缺失?这种缺 失与疾病易感性位点的DNA甲基化水平是否存在相互关联？Bjornsson等13提出了一个模型，可以从表观遗传学角度回答上述问题，这就是常见疾 病遗传和表观遗传学模型(common disease genetic and epigenetic model，CDGE)。这是一个疾
10、 病遗传易感性模型，同时包括一个表观遗传因素与其相互作用。环境因素作用改变了DNA 和染色质上的表观遗传学标志，例如DNA甲基化依赖于从膳食摄入的蛋氨酸和叶酸，后二 者都受到个体营养水平的影响。对小鼠的研究发现，降低膳食中蛋氨酸的水平，可以通过改 变agouti基因的DNA甲基化水平而改变其毛发的颜色14。给大鼠简单地摄入低蛋氨酸水 平的膳食，可以通过导致其DNA发生去甲基化的方式，诱导其更容易发生肝癌15。在CDGE模型中，表观遗传学组还可以间接地与基因组相互作用。一些因素如DNA甲 基化转移酶I和MeCP2蛋白是由基因表达产生，如果基因存在变异，可以通过影响DNA 甲基化机器的保真度来影响
11、疾病的易感性。这一机制来自新杆状线虫蠕虫实验。研究发现， 遗传变异可以影响很多信号途径，这些途径似乎与编码染色质重塑的基因有关16。反过来， 一些常见的DNA变异所编码的突变蛋白，如果由于表观遗传学原因没有被表达，也不会产 生生物学作用。一个非常明显的例子是Rutherford和Lindquist17进行的果蝇实验，通过热 休克。这一种外界刺激，可以提高果蝇表观遗传学的筛选能力，从而允许一些潜在突变基因 表达的频率更高，但是对生物体本身不会产生严重影响。对一组不同年龄的同卵双生子同胞的研究发现，提示与年轻的同胞对相比，年龄较大的 同胞对个体之间表观遗传学标志物，例如DNA甲基化水平的不一致性更
12、大18。但是，这 项研究没有探讨同一个个体不同时期的表观遗传改变情况，所以我们不知道这是由于DNA 甲基化水平的变化，还是他们本身就有差异。后来的一项研究没有发现DNA甲基化水平的 变异与年龄之间存在相关，但是这项研究同样的也没有分析单个个体的甲基化水平是否随时 间发生变化19。CDGE提供了一个流行病学框架，通过这个框架将表观遗传学引入到疾病年龄相关易感 性的遗传研究。在CDGE模型中，表观遗传学编码可以修正有害基因的效应或者受到异常 环境因素的影响。因此，将表观遗传学引入到人类疾病的流行病学研究中，有助于解释基因 组和环境因素之间的关系，还可以为疾病预防和治疗提供新的线索。2疾病和健康的发
13、育源性假说:在近40年内，越来越多的流行病学研究提示胎儿宫内生 长环境对其一生健康和疾病状况有着重要的作用。Forsdahl20首先通过队列研究发现，挪 威4069岁人群年龄调整心血管疾病(cardiovascular disease， CVD)死亡率与同一人群婴儿 死亡率呈正相关关系。这一结果提示宫内环境因素决定了个体今后发生CVD的风险。随后 Barker和Osmond21 发现，在英格兰和威尔士，新生儿死亡率高的地区，成年人冠心病 (coronary heart disease， CHD)死亡率也比较高，提示宫内环境是一个重要的中间变量。在英国赫特福郡进行的一次回顾性研究发现，新生儿出生
14、体重与CHD病死率之间存在 负相关22。随后大量的研究结果都提示，新生儿低出生体重与心脏病23、高血压24、II 型糖尿病25的发病危险增加有关，此外新生儿低出生体重还与异常的血糖胰岛素代谢25 和血清胆固醇浓度26 变化有关。宫内环境除了与上述成年期慢性疾病发病危险增加有关，还有假说认为与成年期癌症的 发生有关。1990年Trichopoulos27认为，乳腺癌的发生可能与个体胎儿时期宫内因素暴露 有关。新生儿咼出生体重与其今后发生乳腺癌的危险性增咼有关28,29。此外，儿童白血病 和睾丸癌也与新生儿咼出生体重有关30。因此，有学者提出，胎儿在宫内暴露于较咼的生 长激素水平，可能会启动一些潜
15、在的生物学机制，使得新生儿的出生体重和细胞增殖增加， 为成人期发生心脑血管疾病、癌症和其他慢性病设定了相应的风险29。不同的研究采用不同的观察终点都提示了胎儿早期宫内环境暴露与其今后的疾病状况 存在关联。Lucas31用“编程”一词来描述在胎婴儿发育的关键或敏感时期，外界的刺激或伤 害将对个体出生后造成永久的或长期的影响。Waterland和Garze32采用“代谢性印迹”来描 述在生命的早期，胎婴儿在特定的敏感时期，对特定的营养水平的适应性反应，这种反应将 会在该个体的成年期长期存在。此外代谢性印迹还提出宫内暴露和结局之间的关系是特异的 和可测量的，并且可以用剂量反应关系或阈值关系来表示。2
16、004年,Lucas和Gluckman等3134提出了人类健康和疾病的发育源性假说(developmental origins of health and disease，DOHaD),即在哺乳动物出生前和出生后发育的关键时期，营养 和其他环境刺激将对哺乳动物的发育进程产生影响并且在代谢和慢性疾病易感性上引起永 久的改变。尽管很多人群流行病学和动物模型实验数据支持这个假说，但是关于该假说的生 物学机制目前还不清楚。Waterland等10认为要理解DOHaD的生物学机制，就需要对表观 遗传学的定义有个清晰的界定，应当接受Jaenisch和Bird35关于表观遗传学的新定义，即 表观遗传除了遗传基因表达的改变外，还应当包括遗传基因表达改变的可能性。这个定义上 的微小改变是非常关键的，这样表观遗传不仅能遗传基因
