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1、遗传性补体缺陷病【概述】在补体系统的组成成分中，几乎每一种可有遗传缺陷。大多数 补体遗传缺陷属常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传， 而备解素缺陷则属X染色体连锁隐性遗传。补体缺乏常伴发免疫 性疾病及反复细菌感染。总的来说，补体系统的第一前端反应成 分，如Cl、C4和C2缺陷，常伴有免疫复合物性疾病，尤其是 SLE； C3、H因子和I因子缺乏增加了患者对化脓性细菌感染的 易感性，而备解素、C5、C6、C7和C8缺陷的患者则易于发生严 重的萘瑟菌感染。【诊断】 当患者反复发生细菌感染，尤其是化脓性细菌感染或萘瑟菌感染 时应考虑到补全缺陷的可能。补体溶血试验CH50和CH100可确 定是否有C
2、l、C2、C3、C4、C5、C16、C7及C8功能缺陷。缺乏 上述任何一种成分， CH50 都会降低， CH50 是在补体存在时使抗 体致敏的羊红细胞发生溶血所致，因而是测定经典途径成分的。 应用含唾液酸低的兔红细胞即APH50测定的溶血试验可检测旁 路途径成分缺陷。APH50正常提示有B因子、D因子、备解素、 C3及C58存在。如果上述筛选试验结果显示CH50活性十分低 下，则需进行每种补体成分的检测。如果一个患者有重茺感染但 无抗体缺陷或吞噬细胞异常时，应行 CH50 检查；若 CH50 检查结果正常，则行APH50检查；如果APH50非常低或测不出其活性， 则应行B因子测定，因为在H因子
3、或I因子缺乏时都会有B因子 过度消耗，而B因子的原发缺陷至今尚未发现。如果家族史提示 有 X 连锁遗传时，则可能为备解纱缺陷，但最后确诊仍需对每种 补体成分作出定量分析。【治疗措施】 总地来讲，补体缺陷并发感染时对抗生素治疗的反应良好，但根 本治疗应在于纠正补体缺陷。有些学者采用替补性治疗，即将纯 化的缺陷成分输入患者体内以纠正缺陷。替补体疗法可将缺陷的 补体成分水平补足至正常水平，又可改善临床症状。有些学者采 用输入新鲜血浆的方法治疗补体缺陷，但从理论上讲，多次输注 可使中患者产生免疫反应是其潜在危险。对于 HAE 的治疗研究较 多，治疗HAE有3种措施：促进正常染色体对C1INH的表达：
4、人工合成雄性激素达那唑和康力龙可刺激正常染色体合成更多 的C1INH，使C1INH水平恢复正常。这种治疗很有效，可有效地 控制发作。通过抑制与其相互作用的酶而降低对C1INH的消耗。 6-氨基已酸的衍生物凝血酸可抑制血浆素原生成血浆素，还可通 过自身分解途径在一定程度上活化C1，凝血酸对控制HAE发作 十分有效。上述2种治疗方法都属于预防性治疗。最理想的治 疗方法是静脉输液C1INH使其恢复正常水平。输注纯化的C1INH 较血浆效果好。【流行病学】 补体缺陷的男女发病率相似，但 C2 缺陷多见于女性，备解素缺 陷仅见于男性。在整个人群中，遗传性补体缺陷的发开门见山率 为万分之一。C2遗传缺陷的
5、为最常见的补体缺陷，C2杂合遗传 缺陷的发病率可高达 1%。【临床表现】根据遗传特征，可将补体遗传性缺陷病分为 4 类：纯合遗传缺陷、 杂合遗传缺陷、补体蛋白功能紊乱和同种异型所致的补体缺陷。 纯合遗传缺陷者体内该补体成分完全缺失，常表现为无CH50活 性，而其他补体水平均正常；杂合缺陷患者所缺乏的补体的水平 为正常水平的一半，CH50也是正常水平的一半，而其他补体成 分水平正常；补体蛋白功能紊乱，患者血中补体水平在正常范围 内，有时甚至高出正常水平，但补体蛋白功能却十分低下；补体 的同种异型遗传缺陷通常是常染色体共显性遗传。另外补体缺陷 也可分为完全缺陷和部分缺陷。由于补体的调节特点和其结构
6、间 的相关性，在临床上，虽然大多数情况下都是所缺陷的补体成分 水平明显降低或检测不到，而其他补体水平正常，但也有一些例 外，如在纯合C1r缺陷时，C1s的浓度也有所降低，一些C2缺 陷的患者伴有B因子水平降低，这是由于原发缺陷的补体蛋白和 继发缺乏的补体蛋白间有高度的结构同源性。另外，B因子和C2 的基因在第 6号染色体上位置十分相近，因而与它们具有相似的 调节机制也有关。在遗传性血管神经性水肿（HAE）中，C4和C2 的水平降低。I因子和H因子缺陷时B因子和C3水平降低分别 是由于经典和旁路途径过度激活所致。由于缺乏补体成分使经典 和（或）旁路激活系统功能受损及对 T 细胞依赖性抗原的抗体反
7、 应缺陷，造成患者对病毒感染时间延长或免疫复合物在循环中存 在时间处长。（一）遗传性C1缺陷遗传性Clq缺陷有2种，一种遗传性Clq缺陷是由于不能合成 Clq （占60%）,因此血肖中测不出Clq的抗原性；另一种Clq缺 陷则是由于合成了无功能的Clq分子（占40%），因而，虽然可 检测到Clq的抗原性，但Clq功能紊乱，造成Clq功能缺陷。Clq 由A、B、C3条链中的任一条链的6个拷贝组成，有研究认为， Clq缺陷常是由于不能合成B链之故，而Clr、Cls缺陷极少见。 几乎所有的 Cl 缺陷患者都患有免疫复合物性疾病，常见者为系 统性红斑狼疮或盘状狼疮或肾小球肾炎，少数遗传性 Cl 缺陷患
8、 者可伴有严重细菌感染，如肺炎、脑膜炎、金黄色葡萄球菌所致 的败血症等疾病，但也有患者无临床表现。免疫复合物性疾病的 发生是由于 Cl 缺陷不能抑制免疫复合物沉积，造成免疫复合物 沉积于组织部位所致。测定血清Cl水平可确诊。在SLE患者， 当其他临床疾病活动的指标都好转但仍有持续的CH50降低时， 应考虑有本病的可能。（二）遗传性 C2 缺陷遗传性 C2 缺陷是白人中最常见的遗传性补体缺陷，发病率约为1/万。约40%的杂合C2补体缺陷患者同时患有SLE。对SLE的研 究发现，SLE患者中HLA-DR2和DR3的出现率增高。遗传性C2 缺陷伴SLE的患者血中常测不到抗核抗体及抗dsDNA抗体或滴
9、度 极低，神经系统受累及严重肾脏损害少见，但皮损及关节表现明 显，常给临床诊断SLE造成困难。C2缺陷患者的MHC标志具有 高度限制性,大多数C2无效基因C2Q0位于HLA-A25(A10),B18、 BFS、C2QO、C4A4、C4B2 及 DR2 的单倍体上，几乎所有这些基因 都与其中的部分基因同时存在，提示C2缺陷患者具有完整的单 倍体型。现有 C2 缺陷的单倍体型都是这些原始突变派生而来， 目前已知C2缺陷患者，常反复发生由肺炎球菌、金黄色葡萄球 菌、萘瑟菌和流感杆菌所致的肺炎、脑膜炎或菌血症。HLA-A和 HLA-B基因与抗原识别及其免疫反应有关，而HLA-D基因与可溶 性抗原的免疫
10、反应有关。在1%的减数分裂中发生了 HLA-A与 HLA-B及HLA-B与HLA-DR的基因交叉。有人认为，C2缺陷患者 易患感染性疾病与此有关，但也有部分C2缺陷患者无临床表现。(三) 遗传性 C3 缺陷遗传性C3缺陷有3种类型，一种患者的C3基因为无效基因或 C3 基因功能低下造成 C3 功能缺失；另一种是 C3 缺陷伴有遗传 性3b灭活C3B INA物缺陷，不能使C3裂解成C3c和C3d而被灭 活。持续存在的 C3b 与 B 因子相互作用使旁路激活系统的正反馈 调节失控，使C3进一步消耗，称为过度分解即I型，C3b灭活 物失活；另有一些患者血清中含有可裂解或能激活C3的循环因 子，引起C
11、3缺陷（过度分解II型）。遗传性补体C3缺陷继发于 调节蛋白I因子、H因子缺陷。另外一些患者还可伴有肾小球肾 炎或血管炎，但也有少数患者可无症状。 C3 缺陷患者对病原体 的调理作用受阻，使经C5a的吞噬作用及膜攻击复合物的溶解细 胞作用受损，从而易并发化脓性感染，常反复发生肺炎、菌血症 或腹膜炎，致病菌常为金黄色葡萄球菌、肺炎球菌及萘瑟菌等。 临床上发现一些 C3 缺陷患者伴有膜增殖性肾小球肾炎、血尿或 蛋白尿等，认为C3缺陷与一种称为C3肾炎因子的物质有关。现 已确定C3肾炎因子为一种抗C3bBb复合物上的新抗原的特异性 IgG 抗体，它起稳定 C3bBb 活性型的作用。（四）遗传性 C4
12、 缺陷C4有2种基因，即C4A和C4B。在一个患者中，C4A和C4B2个 基因座位同时出现无效基因（C4AQ0-C4BQ0）的情况很少，临床 上常见的为其中一个单倍型为无效基因，大多表现为C4缺陷。C4缺陷患者具有与C4缺陷患者相似的感染易感性，表现为反复 发作的严重全身性化脓性感染。C4A阻止免疫复合物沉积的效能比C4B强，因而C4A无效基因患 者更易患免疫复合性疾病。近来观察到1015%的SLE患者C4 基因中的一种基因缺陷,其中有8090%的患者为部分C4缺陷， 杂合C4缺陷在普通人群中为2040%。而在SLE患者及其他自 身免疫性疾病如II型糖尿病、慢性肝炎和亚急性硬化性全脑炎患 者中
13、则占5080%。Fielder等人发现，15%的SLE患者带有C4A 无效基因。在澳大利亚、日本、中国和美国的调查也表明，1015%的SLE患者带有C4A无效基因，而对照人群仅为2%。在大 多数患者中，C4A无效基因是由于DNA上有一段长约30kb的基 因缺失所致。尽管补体缺陷和Ro抗体有一定的相关性，但C4A 无效基因患者伴SLE的临床表现与一般的SLE相似。（五）补体终末成分缺陷补全终末成分即C5b9,它们共同形成MAC，行使溶解细胞及溶 解病原体的作用，终末成分缺陷患者常反复发生严重的全身感染 常表现为萘瑟脑膜炎球菌性脑膜炎和菌血症，有时可发生淋球菌 血症造成全身淋球菌感染。虽然也发现终
14、末成分缺陷患者伴发免 疫复合物性疾病的发病率增高，但其临床意义尚不明确。临床上 也发现一些5b9缺陷患者表现为健康正常人。1. C5 缺陷Rosenfetd等人报告了第一例C5缺陷患者，该患者为一名SLE 患者，伴有多种感染并发症，如腋窝脓肿、中耳炎、带状疱疹、 肠球菌败血症、口腔及阴道念珠菌感染等严重感染。后来陆续也 有病例报告，大多数C5缺陷患者易患瑟菌感染。杂合C5缺陷患 者血清中C5水平仅为正常水平的一半，纯合C5缺陷者血中测不 到C5蛋白，且患者血清对细菌的趋化活化也有异常。2. C6缺陷第1例C6缺陷患者表现为淋球菌性败血症及淋球菌性关节炎， 后来的病例报告提示C6缺陷患者大多伴有
15、萘瑟菌性脑膜炎。杂 合 C6 缺陷患者血中 C6 水平仅为正常水平的一半，家系调查发现 存在 C6 无效基因，纯合缺陷患者无灭菌活性。也有一些患者合 并有 SLE 等免疫复合物性疾病。3. C7 缺陷C7缺陷与C7缺陷的发病率相似。7缺陷患者中一部分为健康人。C7 缺陷患者最主要的临床表现也是萘瑟菌感染，少数患者可并发SLE,硬皮病及关节脊柱病。研究表明，C6、C7基因是链锁的， 因此临床上常有C6与C7的联合缺陷,然而这种缺陷是不完全的， 患者血清中不正常的 C6 和正常结构的 C7 的水平均降低，有人认 为， C6 基因缺失也能引起 C7 合成低下，可能是最初转录时， C6 和 C7 的
16、mRNA 同时转录，因此 C6 基因缺失可引起二者的合成低 下。4. C8缺陷C8由a、0、丫 3条链组成，其中a与丫链共结合成一个亚单位， 0链以非共介形式与a和丫亚单位相连。8缺陷有2种互补型， 一种仅能在中患者血清中检测到a与丫亚单位，因此这些患者为 0链缺陷，另一种为a、丫亚单位缺陷，这些患者血清中有0链。 当两种缺陷同时存在时，则可形成正常的C8。这2种缺陷造成 的临床表现是一样的，如同 C5、 C6 和 C7 缺陷，患者有反复的萘 瑟菌感染、淋球菌血症和萘瑟菌脑膜炎，一些患者也可并发 SLE。 C8的a、Y亚单位缺陷常见于黑人中，而0链缺陷则常见于白 人。5. C9 缺陷C9 也是 MAC 的组成成分之一，遗传性 C9 缺陷在日本人中多见。临床上虽然也有C9缺陷所致的萘瑟菌感染及萘瑟菌性脑膜炎， 但它与萘瑟菌感染的相关性较其他终末成分缺陷弱，通常C9缺 陷不引起临床症状。（六）备解素缺陷 有关补体旁路成分缺
