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1、先天性巨结肠病因陈虎吴浩先天性巨结肠又称希尔施普龙病。由于结肠缺乏神经节细胞导致肠管持续痉挛，粪便淤滞于近端结肠，近端结肠肥厚、扩张，是小儿常见的先天性肠道疾病之一。本病的病因目前尚未完全清楚，多数学者认为与遗传有密切关系，本病的发病机制是远端肠管神经节细胞缺如或功能异常，使肠管处于痉挛狭窄状态，肠管通而不畅，近端肠管代偿性增大，壁增厚。本病有时可合并其他畸形。先天性巨结肠；病因学；无神经节细胞症先天性巨结肠症(Hirschsprungsdisease,HD)又称无神经节细胞症(Aganglionosis)，是小儿外科常见的消化道畸形，在先天性消化道畸形中患病率居第二位，患病率约为1/2000
2、1/5000，男女比例约为4:1,男性多见。1886年丹麦医生HaraldHirschsprung首先提出该病，但是对其病理改变还不清楚,1948年Swenson对HD作出了根本性论断,即病变肠管肌间神经丛中神经节细胞缺如，肠管不能舒张如痉挛肠管，其近端肠管继而增大,形成“巨结肠”改变。目前的HD病因学研究集中在胚胎期肠神经系统发育过程中,影响神经节细胞迁移的相关因素,包括其相关基因的突变、肠壁微环境的改变和其他外部原因等。普遍认为HD是由遗传因素和环境因素共同作用的结果,此外病毒感染、肠壁缺血等因素也参与该病的发生。本文对HD病因的研究作一综述。遗传学因素HD是一种与遗传有关的多基因疾病,可
3、散发,也可呈家族性遗传；可单发,也可合并其他综合症。目前发现有如下基因与HD发病密切相关。1.1胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)/受体酪氨酸激酶(RET)信号传递系统该系统包括RET、GDNF、NTN3个基因。RET基因位于染色体10q11.2区域，包括21个外显子，编码一种酪氨激酶受体。在神经源性的细胞中均有表达(如神经元和周围神经系统的神经节、神经内分泌细胞、表皮细胞等),其主要功能是将细胞外信息转化为能在细胞内传导的化学信号1。HD的胚胎学发生正是神经嵴内的神经母细胞在胚胎第512周移行到消化管过程中发生发育停顿所致。有研究认为,RET为HD的主要致病基因，其突变与15%20%散发性
4、HD、50%家族性HD有关2。大约20%的巨结肠患者呈家族性,巨结肠的遗传差异大不仅仅是因为原位基因,还因为等位基因的多样性。Toshihiro等用大鼠做模型研究发现，不仅RET基因缺失可导致巨结肠,仅仅是RET含量减少也可导致神经节细胞死亡，在大鼠体内,RET基因表达仅为正常量1/3时肠道神经仍然可以正常发育,但是在人体内可能存在差异。同时，他们发现HD发病不仅仅是因为各种原因导致神经节细胞迁移受阻,也导致神经节细胞无法存活。这为我们更加全面研究HD病因和制定更好的预防治疗方法提供新的思路ORET基因的突变包括缺失、插入、无义突变、错义突变以及剪切突变等。HD患者RET基因突变绝大多数为点突
5、变，人类只需有一半RET基因的正常活性改变，就足以导致HD的发生。詹江华等用DHPLC法筛查RET基因推测,不仅是RET基因的突变可以导致HD的发生,RET基因的多态性也可能影响HD的发生。Toshihiro等4在大鼠实验中发现在大鼠体内,散发短段型巨结肠雄性比例比雌性高，但是不确定在人体内是否这样。而Pontual等7认为,RET基因引起HD并无性别差异,RET对HD起中枢调节作用,它不仅仅单是HD的易患基因，同时在很多疾病中也发现RET基因突变，括:CongenitalCentralHypoventilation(CCHS),Mowat-Wilson(MWS),Bardet-Biedl(B
6、BS),Shah-Waar-denburg(WS4),Cartilage-Hair-Hypoplasia(CHH),Smith-Lemli-Opitz(SLO),Goldberg-Sprintzsen(GSS)等等，而且只要巨结肠症状存在,RET基因至少也是其修饰基因。GD-NF广泛分布于正常人的结肠中，是RET基因跨膜受体的配体之一,其基因定位于5p12-13.1，包含2个外显子。GFRa能特异性地结合GDNF家族成员,促使RET磷酸化,导致一系列胞内途径的激活,从而发挥GDNF神经营养因子的生理功能。其糖基酯酰肌醇连接蛋白GDNF-a与配体结合，为RET提供了信号指示。GDNF是一个可以促
7、进神经元或肠道神经节细胞生长和发育的促神经因子,它的缺失表达阻碍了信号经RET的传递过程，对HD的发生具有重要意义9。NTN基因是RET基因的另一个配体，位于10q13.3,Doray等10在一个大家族的4个HD患儿中发现一例杂和NTN基因错义突变，家族成员中同时还存在RET基因突变，表明单独的NTN突变尚不足以引起HD,但可以影响它的发展。内皮素3基因(endothelin3,EDN3)和内皮素受体B基因(endothelinBrecptor,EDNRB)内皮素家族(endothelins,EDNs)在蛋白构成上具有71%到95%的同源性，他主要包括1、EDN2、EDN3oEDN2只是两个氨
8、基酸与EDN1不同,EDN3与EDN1有6个氨基酸位点不同11EDNs受体包括两种类型,EDNRA和EDNRB,它们都是第7跨膜G蛋白偶联受体，与配体结合被激活后,诱导钙离子内流入细胞,在胚胎发育期间,调节神经嵴细胞与肠间充质细胞的相互作用,使神经嵴细胞可以正常发育、分化和迁移。其中EDNRB受体可以接受EDN1、EDN2、EDN3的信号,而EDNRA只能接受EDN1和EDN2传来的信号11。EDN3是1988年日本学者Yanagisawa等从猪的主动脉内皮细胞培养液中分离、纯化的一种多肽，含有21个氨基酸，具有强烈的收缩血管、促进细胞增殖和调节体内有关物质释放等生物活性。EDN3是EDNRB
9、的主要配体，将EDNR/EDN3称为EDN信号通路。ENDRB基因位于13q22，含7个外显子和6个内含子，编码442个氨基酸的功能蛋白质，该蛋白为G蛋白藕联的跨膜受体蛋白,介导的信号通路对肠神经节细胞的移行发育起重要作用12。Hosoda等13通过体外杂交实验证实,EDNRB基因缺失可以使实验鼠产生巨结肠,并且所引起的结肠损害是短段肠壁内无神经节细胞,比RET基因缺失导致的全消化道缺乏神经节细胞及肾脏损害的动物模型,更接近于人类临床上的HD。中国人散发性巨结肠患者EDNRB基因突变率达2.1%10.7%，其中短段型的突变率更高12o但是EDNRB蛋白在细胞信号传导中的具体机制以及对肠内神经系
10、统发育迁移所产生的作用仍需更深入研究。同时,EDNRB基因突变通常伴有其他类型的神经嵴病,如Shah-Warrdenburg综合征(WS4)，即HD合并有耳聋和色素缺失14。1.2 SOX10基因(sexdetermingregionY-box10)人的SOX10基因定位于22q13，编码产物为性别决定基因SRY(sexdeterminedregionofYchromosome相关转录因子家族成员之一。Maka等15研究认为，小鼠SOX10纯合突变导致肠神经系统前体细胞在到达前肠之前就凋亡;杂合突变表现为早期迁移延迟，最终消化道定植可以完成，具有SOX8和SOX10基因缺陷的小鼠的肠神经系统缺
11、陷主要是由于迷走神经嵴细胞凋亡率激剧增加,导致HD的发育异常可能发生在消化道定植以前的神经嵴。体外研究已表明SOX10能间接调节RET基因的转录，可能还影响RET与EDNRB的相互作用16。另外,与先天性巨结肠发病有关的基因还有一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)基因和血红素氧合酶-2(H0-2)基因、SIPI基因、ECEI基因、C-fos基因及Bcl-2基因等，这些基因从不同时期不同方面影响神经嵴的迁移影响神经节细胞在肠道的定植。2 Cajal间质细胞与缝隙连接蛋白43减少临床上发现,HD患儿的临床症状与无神经节细胞段的长度之间并不直接相关。因此可能还有其他因素在其
12、肠动力障碍的发病机制中起作用。近来的研究发现,Ca问间质细胞(InterstitialCellsofCajal,ICCs)在胃肠运动中起着重要的作用,ICCs具有以下功能:(1)起搏胃肠平滑肌的慢波活动;(2)易化电活动的传播;(3)介导神经传递;(4)产生NO,并放大抑制性神经传递17。ICCs激发的自发性慢波通过电性偶联在肌层按三维方向扩布,从而使肠壁产生协同性收缩，引起肠道的蠕动。在ICCs缺乏的情况下，肠道平滑肌细胞发生去极化从而不能产生自发性慢波。同时可以引起抑制性递质NO的减少,从而导致肠道舒张功能障碍。目前尚不能确定ICCs减少是原发致病因素还是继发病理改变。可以肯定的是与神经节
13、细胞缺如一样，病变肠管缺少ICCs是HD病理改变之一。ICCs的功能依靠其网络结构完成,而缝隙连接被认为在ICCs的网络及ICCs与平滑肌细胞的连接方面担任重要角色。缝隙连接是允许相邻细胞直接进行胞浆内物质交换的细胞间通道,它的存在使一组功能相同而又密接的细胞有了进行同步性活动的可能18。而当通道组成或连接蛋白表达水平改变时,会影响动作电位的传播19。另外,人类缝隙连接处最重要的蛋白是缝隙连接蛋白43,缝隙连接蛋白43表达的减少或缺失，可能削弱了ICCs和肠道平滑肌细胞之间的联系,肠道蠕动功能减弱。肠壁内微环境改变今年来发现细胞外基质蛋白(extracellularmatrix,ECM)、细胞
14、黏附分子(celladhesionmolacule,CAMs)、神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)及神经生长因子受体(nervegrowthfactorrecaptor,NGFR等肠壁内微环境改变与先天性巨结肠发病相关。先天性巨结肠是由于胚胎期神经嵴细胞向肠壁迁移时发生停顿,从而导致HD患者的肠神经节细胞缺如。而有些神经节细胞缺如是神经嵴细胞移行到正常位置后由于微环境变化导致分化障碍而引起的20。细胞外基质蛋白对细胞黏附与运动是一种重要的影响因素,细胞黏附分子可通过介导细胞-细胞间的相互作用而调节多种细胞的生长和发育9。NGF对肠神经系统的正常发育具有重要作用.NGF的
15、生理效应是通过位于胆碱能神经元内的受体来完成的,NGFR是一种跨膜型蛋白,能结合并引导NGF进入细胞而发挥其生理效应有人应用RT-PCR技术检测HD患者NGF和NGFRmRNA的表达，显示NGF及NGFRmRNA在痉挛段和移行段阳性检出率明显低于正常肠管组织，提示NGF和NGFRmRNA表达降低可能影响其胚胎发育，导致神经节细胞发育不全，可能是导致HD的病因之一21。其他因素除了上述原因外，缺血、缺氧、炎症及人类巨细胞病毒感染等因素也可能参与HD的发生，经系统对缺氧敏感，肠壁神经缺氧约14h将被破坏。毒素和炎症能在出生后甚至在成人引起消化道神经节细胞的退化变性,在胎儿时期亦可能使神经节细胞产生
16、病理变化。肠壁感染、炎症水肿、肠管扩张、血管供血不良、血流缓慢等均可引起神经节细胞变性。人类巨细胞病毒是最常见的导致宫内感染的病毒，毛志芹等22利用PCR技术对53例HD患儿痉挛段肠组织和4例HD患儿的尿标本进行研究，发现HCMVUL144基因PCR扩增阳性率为47.7%,提示HD的发生与HCMV的感染有关,HCMV感染可能是HD的病因之一。同时，有研究认为23,母亲在孕期及孕前较短时期内的生理、心理和社会因素可能通过各种途径参与HD的发病。综上所述,先天性巨结肠是由遗传因素和环境因素共同作用而导致的一种多因子、多基因遗传病。随着对胚胎期肠神经系统发育研究的深入对HD的病因将会更明确，为临床治疗与预防HD的发生提供新的临床思路。
