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1、医疗应用传统工艺配制中药制剂质量及稳定性研究技术指南（征求意见稿） 根据医疗制剂注册管理办法、总局关于对医疗应用 传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告、 总局办公厅 关于做好医疗应用传统工艺配制中药制剂备案有关事宜的通 知等有关要求，参照原国家食品药品监督管理局颁布的中 药、天然药物研究技术指导原则、现行版中国药典收录 的“药品质量标准分析方法验证指导原则”和“原料药物与制 剂稳定性试验指导原则”，基于“使用安全、质量基本可控、 方法适用可行、 资料完整规” 的基本要求， 结合中药制剂特点， 制订本研究指南。本指南仅代表省食品药品监督管理局对该主题现阶段的 关注点。只要能够满足相关适用的法规
2、和技术要求，也可选择 采用其他研究方法。质量研究技术指南一、制定原则 传统中药制剂质量标准应能指导配制、控制质量，以保证 制剂的安全性、有效性和均一性。进行质量标准研究时，应优 先考虑制剂的安全性和有效性，结合处方、生产工艺、使用等环节 , 有针对性地规定检测项目和限度。制定标准时应尽可能 选择“简便、快捷、灵敏、专属性强”的方法，充分体现“安 全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则，使标准起 到保证质量，促进中药制剂研究发展的作用。制剂的质量标准 应符合现行法规、技术规、国家标准等规定，原则上不得低于 省医疗制剂规的要求。二、质量研究传统中药制剂质量研究容应尽可能全面， 既要考虑一般性
3、 要求，又要考虑针对性要求，以使质量研究的容能充分地反映 制剂的特性及质量变化的情况。应根据中药制剂的特点，加强 专属性鉴别和多成分、整体质量控制。应建立与药效相关的活 性成份或指标成份的含量测定项， 必要时采用指纹图谱或特征 图谱等方法进行整体质量评价。质量研究用样品应为三批以 上，在中试或生产规模下配制， 且处方固定、 原辅料来源明确、 制备工艺稳定。质量研究的具体项目、检测方法、验证容应参 照中国药典及相关通则。如汤剂可参照合剂的相关要求， 丹剂可参照散剂或丸剂项下有关的各项规定。 根据试验研究的 结果，确定专属性强、重现性好的检测项目和方法。传统中药制剂质量研究容可分为定性研究与定量研
4、究， 具 体容与要求如下：（一）性状按颜色、外形、气味、味觉等依次描述。色泽的描述可规 定一定的围，胶囊剂等应就其容物的性状进行描述。外用药、 剧毒药不描述味觉。（二）鉴别1、鉴别应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、操作简 便的基本要求。鉴别常用的方法包括显微鉴别、理化鉴别及色 谱鉴别等。2、应对处方中主要药味、贵细药材（如天然牛黄、天然 麝香、冬虫夏草、人参、西红花、血竭等）进行鉴别研究，符 合要求的纳入标准正文。3、以生粉入药的品种一般应建立显微鉴别。显微特征应 选取易观察的、专属性强的特征定入标准，并在起草说明中提 供清晰的显微特征照片（照片中需含有长度标尺）。4、理化鉴别应选择专属性强
5、、反应明显的显色反应、沉 淀反应等鉴别方法，必要时写明化学反应式。一般用于制剂中 的矿物药的鉴别； 尽量避免用于中药复方制剂中共性成分的鉴 别，若要采用，应进行专属性研究的有关说明。5、色谱鉴别一般为首选方法，包括薄层色谱、气相色谱、 液相色谱等。其中薄层色谱是最常用的鉴别方法。色谱鉴别研 究必须设置空白样品，以避免假阳性，同时一般应以对照药材 作对照或对照品作对照。对于多来源的药材，应注意不同来源品种色谱的差异， 应采用与实际投料相符的对照药材品种进行 对照。薄层色谱鉴别展开剂避免使用中国药典“残留溶剂 测定法”中第一类溶剂。应参照现行版中国药典收录的药 品质量标准分析方法验证指导原则对不同
6、的展开剂系统、 不同 的温湿度条件（高温、高湿、低温、低湿）、不同的显色条件、 不同生产企业的薄层板等进行考察。 确保开发方法的专属性与 耐用性。气相色谱、液相色谱应对空白样品、供试品与对照品 溶液进行分析， 供试品色谱峰保留时间应与对照品色谱峰保留 时间一致，且空白样品在此处无干扰。实验时应记录详细，并 拍摄薄层彩色照片或记录色谱图， 在起草说明中提供清晰的照 片或图谱。对于经研究结果不理想，暂无法订入标准的色谱鉴 别方法也应提供详细的说明以及照片或图谱材料。 药味在五味 以下者一般应将 1 味以上药味收载入标准正文； 在五味至十味 者（含）一般应对 12 以上药味进行研究，将 2 味以上药
7、味 收载入标准正文；药味在十味以上者一般应对 1 3 以上药味 进行研究（并不得少于 5 味），将 3 味以上药味收载入标准正 文，应优先考虑将在处方中对药效起主要贡献的药味收载入标 准正文， 还应注意优先考虑将含量测定项未涉及的药味收载入 标准正文。（三）检查 检查应根据各自的剂型按照现行版中国药典相关的制剂通则及必要的检查项目进行研究。1、处方中含有现行版中国药典一部列为大毒的药材、国 务院医疗用毒性药品管理办法（ 1988 年）规定的 28 种毒 性药材、 卫生部药品标准 （中药材分册、 藏药分册、 维药分册、 蒙药分册）注明大毒或剧毒的药材、全国各省区（市）药材标 准注明大毒或剧毒的药
8、材 , 应用色谱法或质谱法建立毒性成分 的限量检查项（进行了定量研究的可不进行该项目），并在起 草说明中提供方法学研究资料。2、含矿物药的制剂，应进行重金属、砷盐检查。若重金 属含量大于百万分之十， 或砷盐含量大于百万分之二， 应对铅、 镉、砷、汞、铜进行限度检查，并订入标准，限度值参考现行 版中国药典中各论项下的有关规定。3、不同剂型应按现行版中国药典要求进行微生物限 度检查或无菌检查。同时还应提供方法学验证资料。4、限量检查采用色谱法时应附代表性的照片或图谱，照 片或图谱中应有供试品、对照品和阴性对照。5、检查应符合现行版中国药典各有关剂型通则项目 的要求。 如有通则规定以外的项目或与通则
9、中某项检查要求不 同时，需充分说明理由。通则以外的剂型应另行制订要求。（四）浸出物 经过研究，部分品种或剂型（如黑膏药）确实无法建立含量测定方法， 或含量测定结果低于万分之二又无法建立总有效 类别成分的测定方法时，应增加浸出物测定指标。一般应结合 已知化学成分的类别及其功效作用等选择适宜溶剂和方法， 测 定其浸出物或提取物量以控制质量。而且必须进行必要的研 究，如溶剂的选择、溶剂的用量、提取方法的考察、重复性及 耐用性研究等。（五）含量测定1、原则上应对方中君药、贵重药和毒性药进行定量研究， 视研究结果考虑是否纳入质量标准正文。 对于药效成分明确的 制剂，应进行其有效成分的含量测定研究。对于药
10、效成分尚不 明确的制剂，应选择指标成分进行含量测定研究。对于尚无法 建立有效成分含量测定，或虽已建立含量测定但成分微量（一 般指含量低于万分之二），而其有效成分类别又清楚的，可进 行有效类别成分的测定，如总黄酮、总生物碱、总皂苷、总鞣 质等的测定。若无法进行研究的，需提供充足的理由。如果非 外用制剂方中毒性药材为君药者， 若国家药品标准中已收载了 含量测定方法的，应对其进行定量研究，视情况规定上、下限 并收入质量标准正文。2、所建立的含量测定方法应具有专属性、准确性、重复 性。色谱法作为首选方法。3、建立含量测定方法时，应按现行版中国药典收录的药品质量标准分析方法验证指导原则进行方法验证试验，
11、括准确度、精密度、专属性、线性、围和耐用性。应随资料附 代表性的图谱，并标明相关成分在图中的位置，色谱法分离度 应符合要求，应有供试品、对照品和阴性对照的图谱，并附测 定波长选择和线性关系图谱。几种常见含量测定方法的验证可参照下表进行：表1含量测定方法学考察验证项目表验证项目专属性线性和围准确性精密度耐用性色谱法+光谱法+容量法+*重量法+*表示根据具体情况确定是否进行4、含量限度指标应参考相关药材或饮片标准，并建议根据10批以上样品（其中中试以上规模至少3批）的实测数据制定，如检测方法与药典规定不同的或药典药材中无相应含量 测定项的应提供至少 3批以上的原料药材含量数据，以便计算转移率。原粉
12、入药的转移率一般要求在90%以上。一般规定低限，或制订限度围。毒性成分的含量一般应规定低限和高限。5、含量测定用对照品应符合“中药新药质量标准用对照 品研究的技术要求”的规定。6、申报资料应提供全部研究试验容。包括未收入质量标 准正文中的含量测定项，应将详细的实验条件、方法和结果等 归纳在本项质量研究资料中，同时还应提供研究的相关图谱。（六）规格应根据剂型、品种的特点和临床用法与用量制定规合理的规格，并提供相应依据。规格表述应遵循中成药规格表述技 术指导原则的要求。如不同剂型制剂的规格表述举例序号剂型药品规格装量规格一次用量1丸剂（大蜜丸）每丸重*g （相当于饮片*g）每盒装*丸一次*丸丸剂（
13、小蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸）每*丸重*g（每1g相当于饮片*g）；每*丸重*g（相当于饮片*g）每瓶装*g ；每盒装*丸一次 *g ；一次*丸2颗粒剂每1g相当于饮片*g每袋装*g一次*袋3胶囊剂每粒装*g （相当于饮片*g）每瓶装*粒一次*粒4散剂每1g相当于饮片*g每袋装*g一次 *g5煎膏剂每1g相当于饮片*g每瓶装*g一次 *g6酒剂、酊剂每1ml相当于饮片*g每瓶装*ml一次 *ml7膏药每贴相当于饮片*g（标明尺寸）每盒装*贴一次1贴# :表中制剂规格的表述以处方药味均为饮片为例（七）贮藏贮藏条件根据稳定性考察情况制定。三、撰写要求（一）一般要求1、质量标准正文的一般构成与编排顺
14、序应与现行版中 国药典一部基本一致。具体编排顺序如下：药品名称和汉语 拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、 功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏。除药品名称、 汉语拼音外，其他项目的名称加括黑鱼尾号“【】”并加粗字 体。2、质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方 法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。除具体品 种项下的特殊要求外， 标准项目中所有涉及检验的方法与技术 按现行版中国药典一部凡例和中国药典四部的要求。3、质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、 公式应符合现行版中国药典一部的规定，并参照国家药 品标准工作手册（国家药典委员会编）。4、检测
15、所需的对照品或对照药材（或对照提取物）均有 法定来源，所使用对照物质的来源、批号等信息必须在申报资 料中标明。5、若使用的对照药材、对照品非法定来源，可自行建立标准，并经省药检所鉴定标化后使用6、检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免 使用毒性大的溶剂与试剂（例如：苯等）。操作中需特别处理 或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。7、所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现 行版中国药典 四部已收载的， 不应任意增加或改变其浓度， 否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法， 并在起草 说明中加以说明。8、标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配 制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。（二）各项目具体要求1、制剂名称：包括中文名称和汉语拼音（ 1）应遵循中成药通用名称命名技术指导原则命名 原则，应明确、简短、规，不得使用代号和外文。汉语拼音按 现版新华字典进行相应标注。（
