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1、高敏肌钙蛋白升高的临床意义中华检验医学杂志2014-10-13发表评论 (1 人参与 ) 分享作者：张真路周新肌钙蛋白升高意味着什么首选答案肯定是急性心肌梗死（AMI） !前几年这样回答没问题，现在由于 “高敏感肌钙蛋白”的出现，这样回答就不准确了。著名的检验医学专家Alan Wu教授在 2013 年 6 月的一次讲座幻灯片中引用了一张“三车追尾车祸现场”照片，很形象地讲述了高敏感肌钙蛋白检测目前所出现的局面。跑在最前面的车代表检验科，最后面的车代表急诊科，中间受夹击的车代表心内科。也就是说，检验科使用“高敏感肌钙蛋白检测试剂”检测出许多 “阳性 ”患者，急诊科通过肌钙蛋白检测的 “阴 / 阳
2、性 ”以排除 / 诊断 AMI，而心内科则由于肌钙蛋白“阳性 ”而不恰当地收了一些“不该收 ”的患者准确地讲，这些患者本身身体存在病变，但不能因为只要是肌钙蛋白升高就一律收心内科。造成以上结果的原因，关键还是交流不够。临床医生对高敏肌钙蛋白新知识的学习了解不够； 检验科主动走入临床的宣传交流不够。再加上还有一些检验科的质量存在问题，不能时刻保证结果的精确和可控等。这些问题几年前在欧洲已出现过，美国食品和药物管理局（ FDA）马上要批准其投入临床，也会遇到这些问题。但美国人在正式使用前做了许多工作，形成一些“共识 ”，最主要的目的是：要先让临床医生知道如何最佳地应用及对结果进行科学合理的解释。在
3、我国，许多医院已使用高敏肌钙蛋白检测试剂有4 年了，遇到了越来越多的问题。如何规避一些问题， 如何统一认识我们认为， 检验与临床应该加强学习、交流，借鉴欧美经验，避免走弯路或回头路，尽快形成共识。一、了解高敏肌钙蛋白检测的生物化学背景1肌钙蛋白的生物化学首先要明确的是，“高敏肌钙蛋白 ”是检测实验特性的反映（即检测敏感性的提高），而非反映心脏肌钙蛋白的新形式。大多数 “高敏 ”试剂只是加大样本检测量，标记抗体检测浓度的增加，降低缓冲液本底信号及反应时间延长等方面做了优化改进。改进的结果是检测敏感性有了10 倍的提高， 胞浆内 6%-8%游离肌钙蛋白的释放就能检出。由于试剂校准物是大肠埃希菌人类
4、cTnT 重组体， cTnT 第 5 代试剂校准物与第4 代不完全相同，所以同一样本检测的结果会不同，如第4 代 hs-cTnT 临界值（ cut-off ）值为 30ng/L，而第 5 代 cut-off 值为 50ng/L 。关于 cTnl 标准化问题， 虽然一致性的改善达10 倍以上， 但标准化问题仍未解决。当 cTn 升高与临床状况不相关和（或）其升高随时间的改变而无变化，则要考虑分析假阳性问题。 最常见的问题是纤维蛋白干扰， 应再离心重做。 一些干扰性抗体会造成假阳性和假阴性，实验室使用封闭抗体（试剂盒内应配有）会很容易解决。另外，使用倍比稀释也可以辨别干扰物质对 hs-cTn 而言
5、，样本的前处理及上述问题的关注显得更加重要。2什么试剂才能称之为“高敏 ”首先，要实现几个统一。 第一，命名统一，现英文文献中出现 “high-performance ”，“highly sensitive ，”“ high-sensitive ，”“ ultra sensitive， “ noval” highly sensitive， “ sensitive”， “”high sensitivity 等。”Apple 等建议 Clinical Chemistry 杂志及所有科学文献中统一使用“ high-sensitivity 。 ”同样国内名称也很多，如“高敏 ”，“高敏感 ”“超敏 ”
6、，“增强型 ”“超超敏 ”等，建议统一称为“高敏肌钙蛋白（hs-cTn）”。第二，定义统一，要求满足两个条件：首先，第99 百分位值处的变异系数（cv）值 10%。其次健康人群中，低于第99 百分位值的检出率要超过50%（最佳状态95%）。目前，有5 种 hs-cTnl 及1 个 hs-cTnT 试剂能满足上述标准，但只有Roche 的hs-cTnT检测在全球范围内使用（美国除外，目前为止FDA 未批准），其他几种hs-cTnl 试剂在2014年会陆续在国内注册批准而投入临床应用。最后，单位统一， 单位统一才能避免混乱，建议采用：ng/L 或pg/ml ，替代目前常用的mg/ml或 ug/L。
7、3制定健康参考人群第99 百分位值2012 年 “第 3 版心肌梗死全球定义”尽管再次提出以第99 百分位值作为诊断MI 的 cut-off值，但文件中明确要求第99 百分位值MI 诊断的辨别能力，必须与所使用的具体试剂及所在实验室的质控情况来决定。试剂商要结合使用人群的实际情况提供各自试剂的第99 百分位值， 且反复强调同一样本不同的检测试剂的结果会不同，不同的试剂第99 百分位值会不同。但实际应用中发现这些数据的一致性较差，到目前为止，还没有一个明确的标准用于第99 百分位值的统计分析和计算。健康人群的定义是什么仍是当前争论的热点。Apple和Collinson认为健康人群的判断要考虑几点
8、： （ 1）询问个人用药史，如高脂血症患者他汀类药服用史；（ 2）易引发心血管病变的并发症，如肾病或糖尿病史；（ 3）临床大夫通过查体，或心电图和超声心动图确定。根据心脏病发病人群的分布情况分为年轻人组（30 岁）和中老年人组（30，中位值 60-65 岁，代表着心脏病的高发年龄），各自选择健康人群，要求询问既往病史，判断潜在的疾病状况， 以及检测BNP/Nt-proBNP 以排除心功能不全者。分组要考虑性别平衡及种族及人种。有文章要求更高纠，即参考范围的确定应该参照人口统计学特征，包括血压、血糖，血清肌酐、 BNP 在正常范围内，无服用治疗心脏病药物，通过心脏超声，心脏MRI/CT 检查无结
9、构性心脏病等，满足这些条件是一个很大挑战，特别是老年人群。CLSI的建议是每组最少120 人，但这只适用于正态分布非参数评估方法的95%（ %和 %）参考区间的制定，其不适合第99 百分位值的制定，建议300-500人比较恰当。4关于生物学变异问题使用前一代试剂在临床实践中考虑生物学变异不现实，因为这些试剂不能可靠地在健康人群中检出cTn，大多数试剂在健康人群中的检出率小于15%。Apple 进行了上述5 种高敏试剂生物学变异的研究，他发现个体内变异，L， L；参考值变化范围在%。5关于第 99 百分位值处的不精密度问题2007年及2012年心肌梗死全球定义，关于肌钙蛋白检测有两个条件，即第9
10、9 百分位值，同时要求该处CV 值 10%，满足这两种要求可以发现系列检测的显著变化。尽管第99 百分位值处的cv 值 20%并不会导致诊断和危险分层的误判，但如果该处cv值10%的话，这对实验室及临床医生是非常有帮助，因为，这可使他们相信检验报告及随时间而变的变化值，这不是分析“噪音 ”所致。二、高敏肌钙蛋白检测在AMI 诊断中的作用2012 年第 3 版 “心肌梗死诊断全球定义”再次强调：心血管标志物检测（最好是肌钙蛋白）升高和（或）降低，至少1 次测定值超过第99 百分位的数值，伴有下列至少一项：缺血症状； ECC改变；影像学证据。把肌钙蛋白检测作为诊断MI 的首选及必要条件。但我们必须
11、知道：肌钙蛋白是实验室对心肌坏死/ 损伤的检测，而MI 是临床诊断。所有任何实验室检测结果的解释都不能脱离临床背景。不要忘记： hs-cTn 应用到临床的主要挑战是不恰当的检测及对结果不正确的解读，而不是标志物本身。诊断 ACS的基石仍然是完整和详细的病史，心电图和cTn 的结合是当前诊断的核心。一句话 “临床背景是关键”。用好了，才会在解渎、诊断、危险分层及患者管理等方面“游刃有余 ”。三、高敏肌钙蛋白升高与哪些疾病相关随着医学的不断进步，心肌梗死或损伤标志物也在不断变化发展。从“传统的心肌酶谱”到曾经的 “金标准 ”CK-MB，再到目前为止最特异的心肌损伤/ 坏死标志物 -肌钙蛋白T/I；
12、从曾经的 “心肌梗死标志物”到“心肌损伤标志物”；从单纯的心肌梗死诊断到急性冠状动脉综合征（ACS）及危险分层概念的提出。这些都体现出检验医学在心血管领域的快速发展和不断进步，这样做的关键是使患者获益。 近几年， 肌钙蛋白检测的最低检出限在不断下降，同时检测的精密度在不断上升，推出了 “高敏肌钙蛋白 ”，导致诊断心肌损伤的范围发生了“翻天覆地 ”的变化。但要知到：肌钙蛋白检测可以特异性地反映心肌细胞的损伤/ 坏死，但不能反映特异性的损伤机制。也就是说，目前是“只管后果，不管过程”。因此，我们的惯性思维也要改变，现在必须知道高敏肌钙蛋白升高的原因归因于四个方面：1 型 MI 或 2 型 MI；非
13、 ACS急性病情状况；或非 ACS慢性病情状况。四、如何科学合理地解释高敏肌钙蛋白的升高既然有上述四种情况存在， 故在具体临床应用中， “高敏肌钙蛋白 ”受到 “非议 ”就在所难免。但不能因为非议 / 不理解而退缩不前，甚至走回头路。因为：一、采用第 99 百分位值作为诊断 MI 的 cut-off 值，使以前被临床诊断为不稳定心绞痛者，现更多地被诊断为非 ST段抬高性急性心肌梗死， 这有利于临床采取更积极的治疗措施，使患者获益，这是高敏肌钙蛋白应用到临床的主要价值之一。二、不管由于什么原因，肌钙蛋白升高意味着患者预后不好，要积极寻找病因，积极治疗，这已形成共识。尽管欧、美国家也有医生抱怨许多情况肌钙蛋白升高与 ACS无关，称其为 “troponimemia 或” “troponinosis ，”但他们在积极面对，同时不回避存在问题。1充分了解高敏肌钙蛋白的病理生理学意义： 要知道会有相当一部分 （ 50%-95%以上）所谓 “正常人群 ”可以被检测出；要知道高敏肌钙蛋白血中检出时间窗会比前一代产品早2-3h；要知道其对心肌损伤的检测有帮助；要知道肌钙蛋白是一个高度个体化的检测指标（个体指数较低），要考虑生物学变异，即个体内变异对连续结果判断的影响，相似人群hsTnT（ CVi，48%）， hsTnl（ CVi，%）和个
