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1、前列腺癌骨转移多学科诊疗规范前列腺癌是严重威胁男性健康的常见恶性疾病，在欧美发达国家居男性恶性肿瘤发病率 的首位。在我国其发病率及死亡率现阶段也呈逐步上升趋势。由于我国前列腺癌筛查和早期 诊断尚不普及，部分患者确诊时已经处于晚期阶段，骨骼转移是晚期前列腺癌最主要的表现。 对于此类患者，在积极治疗原发病灶的同时，如何预防和治疗骨转移及其相关事件显得尤为 重要。东亚地区前列腺癌死亡率趋势中国城市人口中前列腺癌患者不断增多中国上捋熨性中的前列薛发病尊H 1990-2000 )发病机制前列腺癌骨转移以成骨性病灶为主。而且成骨性病灶以结构紊乱、不稳定的成骨性改变 为主，并且成骨性改变和溶骨性改变同时存在
2、。目前认为前列腺癌骨转移的发病机制主要有 两种：一种是通过Baston脊椎静脉丛转移至脊柱。该学说主要认为脊椎静脉丛无静脉瓣， 而且脊椎静脉丛与胸腔静脉丛、腹腔静脉丛、肋间静脉丛等彼此相通，此静脉压力低，当胸 腹盆腔因各种原因导致压力增高时，静脉内的肿瘤细胞可以不经过肝、肺而直接进入Baston 脊椎静脉丛，从而转移至脊椎和骨盆；另一种是基于Paget的种子和土壤学说。该学说认为， 种子是前列腺癌细胞，土壤是骨骼。前列腺癌细胞与骨骼处于一种微环境中，骨微环境的固 有生物学特性为前列腺癌细胞提供了着床的条件，同时前列腺癌细胞破坏骨基质降解释放的 细胞因子反过来调控骨的微环境，刺激了前列腺癌细胞生
3、长。近年研究还显示原发灶对转移 灶的形成和发展起到促进作用，原发病灶分泌的细胞因子可能直接影响远处转移灶中的转移 克隆生长，但具体作用机制仍在探索研究中。前列腺癌骨转移是多步骤、多环节的复杂生物 学过程、多种趋化因子、整合素、黏附因子、细胞外基质、造血干细胞、间充质干细胞等均 可能参与其中。临床表现早期前列腺癌通常没有症状，部分晚期患者因骨痛而就诊。超过34的前列腺癌患者会 出现骨转移，大约50%的患者初诊时即有骨转移的发生。前列腺骨转移好发于骨盆，其次为 脊柱，颅骨转移者少见，在外周骨中最易转移至四肢骨，其中以股骨最为多见。骨转移灶会 引起病理性骨折及脊髓压迫等症状。广泛骨转移患者容易出现疲
4、劳、消瘦、贫血等症状，严 重者可能出现全身器官功能衰竭。诊断方法放射性核素骨扫描放射性核素骨扫描(single photon emission computed tomographySPECT)：锝-99 亚甲基二 磷酸盐(99mTc-MDP)SPECT全身骨显像是前列腺癌骨转移首选的筛查方法，可早期发现骨转 移灶，但SPECT诊断骨转移的特异性相对较低。SPECT/CT融合了 SPECT和CT的优势，可以 提高骨显像诊断的特异性。X线骨X线平片诊断骨转移的敏感度低，难以早期发现骨转移灶，骨X线平片不作为常规的 检查项目，但可以进一步确认有临床症状或者其他影像学检查发现的骨质异常，并可根据骨
5、质破坏程度评价病理性骨折的风险。CTCT比常规X线平片诊断骨转移瘤的敏感度高，可精确地显示骨质破坏范围及软组织肿 块，可诊断骨转移瘤并对骨质破坏程度进行评价。增强CT可以显示骨转移瘤的血供、与邻 近血管的关系，判断脊柱的转移瘤是否突入椎管。CT对于SPECT检查阳性而X线平片阴性、 有局部症状、疑有骨转移、MRI禁忌的患者尤其有价值。但对骨皮质的早期转移、骨髓浸润， CT诊断的敏感度较低。MRIMRI对骨转移的诊断有较高的敏感度和特异性，能准确显示转移灶侵犯的部位、范围以 及周围软组织受侵犯的情况。MRI的敏感度优于SPECT，尤其适用于伴有神经症状的脊柱骨 转移灶。当怀疑骨转移但全身骨显像和
6、CT均不能确定时，可进行MRI检查。MRI对于骨髓 腔的早期转移灶有较高的敏感度，是评价骨转移骨髓浸润的首选工具。但是，MRI对于四肢 长骨，尤其是骨皮质转移的诊断有一定局限性。PET/CT 及 PET/MRI18F-FDG PET/CT对于溶骨及骨髓的转移灵敏度高，而18F-NaF PET/CT对于成骨性转移的 灵敏度高，优于99mTc-MDP SPECT骨显像。68Ga-PSMA PET/CT作为前列腺癌的特异性显像 剂，不仅在评估全身脏器和淋巴结受累中具有极大优势，在评估骨转移时，也优于 99mTc-MDP SPECT和18F-FDG PET/CT，目前处于临床研究阶段，有待临床普及；但
7、在对前列 腺癌原发病灶为神经内分泌癌或经ADT治疗发生神经内分泌分化的转移灶的判定，目前认 为18F-FDG-PET/CT具有优势。最近，18F-PSMA PET/CT用于前列腺癌患者的临床研究也在逐 步开展，有助于临床普及PSMA PET/CTo PSMA还可以与多种放射性核素(如177Lu)稳定 结合，用于放射性靶向治疗和放射免疫引导手术，实现诊疗一体化，为前列腺癌的临床决策 提供新的视角。PET/MRI集合了 PET及MRI的多重优势，可较PET/CT更早发现更小、更多 的骨转移病灶，但临床应用效价比有待进一步分析。疑有骨转移的前列腺癌推荐行以下影像学检查：首选SPECT检查，阳性者进一
8、步行CT 或MRI；有条件的医疗单位可将PET/CT或PET/MRI作为前列腺癌骨转移患者进一步检查的 手段。骨代谢的血清学标记如碱性磷酸酶可作为骨转移灶骨质破坏或修复的参考标志物。治疗方法药物治疗 内分泌治疗内分泌治疗是前列腺癌远处转移治疗中最基本的治疗方式。而雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是骨转移前列腺癌的基础治疗内分泌治疗主要方式有：(1)手术或药物单纯去势：手术去势能迅速降低患者睾酮水平 并持续保持睾酮低水平，但大部分患者难以接受。药物去势包括应用促性腺激素释放激素类 似物、促性腺激素释放激素拮抗剂和雌激素。黄体生成素释放激素类似物主
9、要有亮丙瑞林、 戈舍瑞林、曲普瑞林等。促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂有地加瑞克等。(2) 雄激素受体抑制剂：单一抗雄激素治疗：单一应用高剂量雄激素受体拮抗剂效果不 如手术或药物去势，因此不推荐作为主要ADT药物。阿帕鲁胺(apalutamide)是一种新的非甾 体雄激素受体抑制剂，其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的710倍，能够强效抑制雄激 素受体的功能，SPARTAN临床试验研究显示阿帕鲁胺相比安慰剂能明显延长非转移去势抵抗 性前列腺癌患者无转移生存期的中位时间（40.5月vs. 16.2月）。恩杂鲁胺也是非甾体雄激素 受体阻断剂，其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的58倍，能够强效抑制
10、雄激素受体的功 能。AFFIRM临床试验显示，对于经过多西他赛化疗的CRPC患者，口服恩杂鲁胺组较安慰剂 组能明显延长总生存率（18.4月vs. 13.6月）。（3）雄激素生物合成抑制剂：醋酸阿比特龙通过抑制雄激素合成途径的关键酶CYP17,从 而抑制睾丸、肾上腺、前列腺癌细胞的雄激素合成。国际COU-AA-301研究表明，对于多西 他赛化疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）患者，醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗组较安慰剂联合泼尼松组能明显延长患者中位 生存期（15.8月vs. 11.2月）
11、，降低死亡风险26%；国际COU-AA-302研究表明对于无症状或轻 度症状的mCRPC患者，醋酸阿比特龙联合泼尼松组较安慰剂联合泼尼松组能明显延长患者 中位生存期（34.7月vs. 30.3月），降低死亡风险19%。目前恩杂鲁胺及阿比特龙被推荐用于 症状轻微和疼痛明显的去势抵抗性骨转移患者。（4）最大限度雄激素阻断（maximal androgen blockade,MAB）:同时去除或阻断肾上腺和睾 丸来源的雄激素。长期接受ADT治疗的患者，需要预防性地补充钙元素及维生素D。化疗化疗是前列腺癌骨转移主要的治疗方式之一。基于TAX327和SWOG9916大型临床试验 结果，多西他赛被批准用于
12、mCRPC的标准治疗。CHAARTED的临床试验将转移性、激素敏 感性前列腺癌患者随机分为多西他赛+ADT组与单纯ADT组，接受多西他赛+ADT治疗高瘤负 荷组总生存期比单纯ADT治疗组更长（51.2月vs. 34.4月）。对有症状的激素抵抗性前列腺癌 患者，米托蒽醍可显著缓解骨痛，但对生存期无明显延长；卡巴他赛联合泼尼松治疗多西紫 杉醇失败的mCRPC患者，其PSA缓解率为39.2%，OS为15.1月，卡巴他赛可作为多西他赛 治疗失败后的二线化疗方案。靶向治疗奥拉帕尼（Olaparib）是PARP抑制剂，在BRCA1和BRCA2基因突变的mCRPC患者中具有 很好的治疗效果，反应率高达88%
13、。TOPARP-A的多中心11期临床研究显示，既往接受过多 西他赛、卡巴他赛、醋酸阿比特龙及恩杂鲁胺治疗后进展的mCRPC患者，接受奥拉帕尼治 疗后，有BRCA及ATM基因突变的患者较无突变的患者的中位放射影像学无进展生存期 （median radiologic progression-free survival）更长（9.8 月 vs. 2.7 月，P=0.000）。双麟酸盐双膦酸盐是恶性肿瘤骨转移的基础用药。对于前列腺癌骨转移伴有骨痛的患者，双麟酸 盐可减少和推迟mCRPC骨转移患者的骨相关事件发生。无论激素敏感型或去势抵抗型均应 考虑使用双麟酸盐类药物进行治疗。常用双膦酸盐药物用药方法：
14、一般用12个月左右。（1）一代药物氯麟酸盐片1600 mg/d 口服，或静脉注射氯麟酸盐针300 mg/d， 2 h/d持续5 d；二代药物帕米麟酸盐90 mg， 静脉注射2 h，每34周一次；三代药物唑来麟酸盐4 mg，静脉注射 15 min，每34 周一次；禁用于肌酎清除率 35 ml/min的患者；因卡麟酸二钠10 mg，静脉注射24 h，每 34周一次，65周岁以上患者推荐剂量为一次5 mg，肌酎清除率 30 ml/min的患者慎用或 减量使用，并监测肾功能；伊班麟酸盐4 mg，静脉注射2h，肌酎清除率 30 ml/min的 患者不建议使用，每34周一次。常见不良反应及注意事项：双麟酸
15、盐安全性良好，最常见的不良反应是流感样症状（如 发热、疲乏、寒战及关节或肌肉疼痛等），临床上可采用乙酰氨基酚类退热处理及补液支持 治疗。口服双麟酸盐类的不良反应还有食管炎、恶心、呕吐、腹泻等；一般对症处理即可。 静脉注射的双膦酸盐类药物可导致肾脏毒性、低钙血症、颌骨坏死等。其所致的急性肾衰竭 通过透析等治疗往往是可以逆转的，然而临床上也有转为慢性肾病者，因此使用双膦酸盐时 需注意避免与有肾功能损害作用的药物同时使用，同时注意监测肾功能、肌酎清除率。补充 维生素D及钙剂可减少低钙血症的发生。定期监测电解质水平，对于肾功能不全的患者在 使用双膦酸盐时应高度警惕低钙血症的发生。下颌骨坏死以预防为主，
16、双麟酸盐的累积使用 剂量及用药持续时间、拔牙或植牙手术史、牙周病史及感染病史均为其发生的高危因素，临 床上应规范其使用时间和累积剂量。同时在初始治疗前应该进行口腔检查及预防性治疗，治 疗期间也需要注意保持良好的口腔卫生。地诺单抗地诺单抗(denosumab,D-mab)是首个获批的特异性靶向核因子k b受体活化因子配体 (receptor activator of NF- k b ligand,RANKL)的单克隆抗体。地诺单抗与RANKL有很强的亲和 力，可抑制破骨细胞的活化、减少骨质吸收、促进骨重建、降低骨折的发生率。在减少和推 迟mCRPC骨转移患者的骨相关事件发生方面，地诺单抗优于唑来麟酸。地诺单抗常见的不 良反应包括低钙血症及下颌骨坏死等。镇痛治疗骨转移疼痛处理原则：根据患者病情、体力状况、疼痛的部位及其特点，采取恰当的综 合治疗手段，达到消除疼痛，提高
