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1、围生期缺血性脑卒中母得志作者单位：四川大学华西第二医院儿科（成都，610041）Email: 围生期脑卒中是指从孕28周到生后1周内，各种原因导致脑血管狭窄、闭 塞或破裂，而造成局部脑血流循环障碍性疾病1。围生期脑卒中分为缺血性脑 卒中，出血性脑卒中和脑静脉窦血栓形成。其中，以缺血性脑卒中最常见，是脑 瘫和惊厥的主要病因之一，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担2-3。尽管随 着神经影像学技术的进步，儿科医师对围生期缺血性脑卒中诊断水平提高，但是， 由于围生期缺血性脑卒中病因复杂，临床缺少特异表现，也无有效的预防和治疗 措施。因此，受到了国外围生期专家的广泛关注，本文将探讨围生期缺血性脑卒 中，
2、尤其在早产儿中发病的危险因素、临床表现和影像学特征。1. 发病率围生期缺血性脑卒中在活产足月儿中的发病率为1/23001/5000，早产儿高 于足月儿1, 4。荷兰一项研究表明，在新生儿重症监护病房（NICU ）中，小于 35周的早产儿，发病率为7/10005。对新生儿尤其是早产儿常规实施经颅超声 检查，有利于早期发现围生期缺血性脑卒中的隐匿患者。在该项研究中，对所有 的早产儿常规进行了经颅超声检查。因此，发病率高达7/1000，可能与头颅超声 在早产儿中常规应用有关5。2. 发生时间与年长儿不同，新生儿尤其是早产儿，围生期缺血性脑卒中临床表现不典型， 难以明确其发病时间。在神经影像技术广泛应
3、用以前，围生期缺血性脑卒中被视 为出生前发生的疾病。随着磁共振尤其是弥散加权磁共振的应用，人们发现围生 期缺血性脑卒中在出生前后均可以发生。根据卒中发生时间分类，围生期缺血性 脑卒中可分为：（1）胎儿期缺血性卒中，出生前根据胎儿神经影像学诊断或死产 婴儿中的神经病理诊断；（2）新生儿期缺血性卒中，生后28天内发生1。3. 发生部位新生儿期脑卒中80%为缺血性脑卒中，其余20%为出血性脑卒中或者脑静 脉窦血栓形成。与儿童期脑卒中有区别（缺血性和出血性各占50%） 6。围生 期脑卒中容易损伤皮层下区，儿童时期脑卒中容易累及皮层区域7。动脉缺血 性卒中与出生时一系列脑血管异常相关，来源于静脉，心脏，
4、甚至胎盘的血栓可 栓塞动脉管腔，而引起相应动脉供血区缺血。主要累及脑的大动脉，大脑中动脉 占74-83%，其中，左侧大脑中动脉占到53-66%。小血管受累主要涉及丘脑/基 底神经节区域，典型的小血管受累表现为多病灶损害8。同足月儿一样，绝大多数早产儿围生期缺血性脑卒中，大脑中动脉受累，左 半球受累更常见，6%的患儿可出现两侧大脑中动脉梗塞。左侧脑卒中居多可能 与动脉导管未闭导致右向左分流，引起两侧大脑半球的血流动力学差异有关4。 与足月儿比较，大脑中动脉豆状核纹状体分支受累在早产儿中更常见，而大脑中 动脉皮层分支梗死在早产儿中并不常见6。但是，由于超声可能遗漏小的皮层 梗死灶，因此，某些皮层梗
5、死早产儿病例可能被遗漏，特别是儿童期没有后遗症 的病例。在早产儿中，胎龄不同，大脑中动脉梗死分支不同。绝大多数28-32周 早产儿表现为豆状核纹状体动脉梗死；而大于32周的早产儿多为大脑中动脉主 干堵塞5。4.危险因素早产儿和足月儿发生脑卒中的危险因素不同。研究发现，母亲与足月儿围生 期缺血性脑卒中发生相关的危险因素主要有：不育症，产前子痫，宫内发育迟缓， 胎膜早破，母亲摄入可卡因，绒毛膜羊膜炎等9。对于早产儿围生期缺血性脑 卒中相关的研究较少。子痫，胎动减少，双胎输血综合征等被视为早产儿围生期 缺血性脑卒中的高危因素5。围生期缺血性脑卒中发生可能与胎盘病变有关， 需要进行胎盘组织学检查。Be
6、nders等5对围生期缺血性脑卒中早产儿的胎盘进 行组织学检查中，发现胎盘绒毛膜炎症、梗塞、慢性低氧等改变在病例和对照间 无差别。在双胎中病例中，发现缺血性脑卒中患儿有明显胎盘血管吻合异常。此 外，在低出生体重儿中，母亲血清脂蛋白a与新生儿血清脂蛋白a水平高度相关， 血清脂蛋白a增加可介导胎盘血管形成紊乱，增加脑卒中的发生风险10。与围生期缺血性脑卒中相关的产时危险因素包括胎头吸引，胎心异常和紧急 剖宫产，其中，胎心异常可增加围生期缺血性脑卒中的发病风险。新生儿期的主 要危险因素有：窒息，心脏疾病，感染，红细胞增多，脱水，留置导管和创伤等 11。在多重危险因素并存的时候，围生期缺血性脑卒中风险
7、增加12。新生儿 期低血糖（V2mmol/L）与围生期缺血性脑卒中发生紧密相关。多因素分析发现 低血糖是围生期缺血性脑卒中的独立危险因素。凝血功能异常在早产儿围生期缺血性脑卒中发病中起着重要的作用。在91 例围生期缺血性脑卒中患儿中，68%有一项及以上的凝血因子异常，55%检查出 抗心磷脂抗体2。在另一项纳入24例患者的研究中，42%患有凝血因子异常。 在有遗传性高凝倾向的患儿中检测DNA，发现均存在相关凝血基因突变13。尽 管这些研究样本量较少，在临床实践中，临床医师应该重视新生儿期凝血功能的 筛查和凝血因子的检测。由于目前尚未建立新生儿期凝血因子的标准值，新生儿 期凝血因子的生理水平较低，
8、临床中仅仅参考年长儿或成年人正常值是不合理 的。特别是在急性血栓形成期，不能使用凝血因子消耗以及由此引起的实验观察 值下降作为开始溶栓治疗的指标14。此外，先天性凝血功能异常可能引起儿童 期复发性脑卒中。因此，为预防儿童期脑卒中复发，在围生期缺血性脑卒中患儿 中应开展凝血因子相关检测15。值得注意的是，研究报道的众多围生期脑卒中的高危因素，多来自于个案或 小样本的研究，证据强度较弱。因此，排除混杂因素的大样本研究以进一步明确 卒中危险因素很有必要16。5.影像学和脑电图检测在足月儿中，仅部分卒中患儿可能出现惊厥或呼吸暂停，而早产儿卒中的临 床症状更不典型，因此，卒中患儿漏诊可能性很大。由于脑卒
9、中是足月儿惊厥的 常见原因，因此，惊厥新生儿均应该进行神经影像学检测，以明确是否有缺血性 病变17。超声使用安全，方便易用，可进行床旁监测，病情不稳定的患儿尤为 适用。经颅超声多普勒筛查可鉴别超过80%的围生期缺血性脑卒中患儿。但是， 超声检测具有延迟性，通常脑卒中发生数天后才表现超声异常；而且，超声检查 才能发现异常；而且，损伤部位在皮层和后脑时，超声检查容易漏诊18。生后 4天内经颅超声多普勒筛查围生期缺血性脑卒中的敏感性约16-70%，明显低于 CT和MR，故常只作为筛查手段CT具有快速扫描的优点，在危重新生儿不能 耐受长期MRI监测的时候适用。CT对于探测损伤的严重程度和重建损伤部位的
10、 三维图像，具有较高的精确度，但是，对于检测颅后窝损伤的敏感性低。在脑卒 中早期（6小时内），CT较难发现病变，需要重复或者进行其他影像检查14。 对于缺血性脑损伤，MRI检测是最常用和敏感的影像学方法。弥散加权成像 （DWI）可以早期发现脑组织缺血损伤，在脑卒中发生45分钟内即可发现病变 部位，优于传统MRI。磁共振血管造影（MRA）可以明确血管的通畅度和进行 血管解剖图像的三维重建，因此，可以发现脑卒中患儿梗塞动脉血流减少程度和 梗塞大脑半球暂时代偿性血流增加。不同影像学方法有不同的优缺点，最佳的影 像学检查方法应根据新生儿脑卒中的临床状况选择合适的影像学手段2。脑电图是反映大脑机能状态最
11、灵敏的电生理指标，可与影像结果和临床表现 相互印证，在脑卒中诊断中具有很好的临床应用价值。最近研究发现，在脑卒中 患儿惊厥发生前，脑电图已出现局灶尖波。此后，随着惊厥发生，尖波增多且振 幅增大。患儿康复后，尖波消失。提示脑电图背景变化可以预测脑卒中患儿惊厥 发生19。通过对新生儿脑电波的振幅、持续性、对称性、频率等加以综合判断， 有利于早期诊断和判断预后。6.预后围生期脑卒中患儿病死率很低，约50%围生期缺血性脑卒中存活患儿可能遗 留脑瘫、认知功能损伤、癫痫或感觉缺陷等神经系统后遗症20-22。与足月儿相 比，早产儿围生期缺血性脑卒中的结局更多与脑瘫、惊厥、语言发育延迟、行为 学问题相关。在早
12、产儿中，胎龄是影响预后的重要因素。许多研究发现小早产儿 中比晚期早产儿更常出现认知，语言和教育问题23。30%足月卒中患儿发生运动功能受损或脑瘫24。脑瘫发生与梗塞的部位紧 密相关。早产儿和足月儿大脑中动脉主枝梗塞可以发生偏瘫，惊厥和学习障碍。 研究发现，大脑中动脉主干梗塞的围生期缺血性脑卒中患儿均发生了偏瘫，与大 脑中动脉主十供血的三个区域（大脑半球，内囊后支和基底神经节）损伤有关 25。在Benders等5的研究中，大脑中动脉主十梗塞的所有足月和早产患儿均 发生了偏瘫，58%反复惊厥。但是，仅15%的患儿在儿童期仍有惊厥症状存在26。 此外，脑卒中引起的皮质脊髓束损伤与患儿运动功能发育紧密
13、相关。在皮质脊髓 束未受累的脑卒中患儿中，94%的儿童运动功能发育正常；而受累患儿中66%发 生了脑瘫27。与儿童脑卒中比较，围生期脑卒中对于认知功能影响更大，严重程度与卒中 时损伤的动脉血管有关。纠正胎龄24月时，检测婴儿认知能力证实，大脑中动 脉主干梗塞的围生期缺血性脑卒中患儿，智商显著低于大脑中动脉分支梗塞（皮 层分支或者豆状核纹状体分支）或前后大脑动脉梗塞脑卒中患儿。早产儿围生期 缺血性脑卒中比足月儿围生期缺血性脑卒中显示出更多的发育问题。对比大脑中 动脉主干梗塞围生期缺血性脑卒中的足月儿和早产儿，结果发现，早产儿认知功 能和智力损伤较足月儿重。围生期缺血性脑卒中长期随访数据较少。在学
14、龄早期， Ricci等28未发现认知功能损伤和特异性脑区的明确联系。低IQ值在动脉主要 分支梗死儿童中更普遍24, 28-29。在男性患者中更明显，患儿容易表现出非言 语推理，记忆和处理速度缺陷。但是左侧或右侧梗塞的患儿，没有出现明显差异 30。脑卒中患儿可发生两侧大脑半球间语言功能重构31。足月与早产患儿的 语言发育延迟机制不同，语言功能的成熟在早产儿中更困难23。喂养困难也是围生期脑卒中的后遗症之一，卒中可损伤大脑吞咽区与脑干间 联系，导致吞咽功能紊乱。48.8%的卒中患儿在新生儿或儿童期出现喂养困难， 需要进行吞咽训练或者经鼻胃管喂养32。7.结语围生期脑卒中发病隐匿，临床症状不典型，常
15、遗留神经系统后遗症。尽管近 年对其研究已取得长足进步，但其发病机制，危险因素，治疗和结局等诸多方面 仍不十分清楚。对于早产脑卒中患儿，仅有较少的初始性研究。因此，急需进- 步长期随访研究，纳入更多样本，采用可靠的神经测定量表，分析包括损伤部位， 惊厥，偏瘫，患儿社会经济条件，神经康复疗法等因素对卒中患儿预后的影响 33。对于早产儿，尚需明确早产这一独立因素对于脑卒中患儿神经发育以及神 经系统后遗症的影响。尤其值得注意的是，脑卒中患儿治疗较困难，缺乏循证医 学的治疗指南，如何通过早期综合干预以改善存活患儿的生存质量是亟待解决的 问题。References1 .Raju TN, Nelson KB
16、, Ferriero D, et al. Ischemic perinatal stroke: summary of a workshop sponsored by the National Institute of Child Health and Human Development and the National Institute of Neurological Disorders and StrokeJ. Pediatrics,2007,120(3):609-616.2 ,Sehgal A. Perinatal stroke: a case-based reviewJ. Eur J Pediatr,2011.3 .Gardner MA,
