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1、肝内胆管细胞癌的治疗进展胆管癌根据部位可分为肝内与肝外胆管癌。肝内胆管癌（ICC） 定位于远离左右肝管汇合部的肝内，也称胆管细胞癌、外周型胆管癌， 是由肝内胆管被覆上皮发生的一种原发性肝癌。本病由于症状隐匿， 早期难以发现，根治切除机会较少，发展迅速，综合预后不佳。患者 的预后与能否行根治性切除密切相关，但是肝内胆管细胞癌的根治性 手术切除率仅有15%20%，故我们在临床中应高度重视这类恶性程 度偏高的疾病。本文综合近年文献资料，就ICC的诊疗、进展做一综 述。1流行病学肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）占胆 管细胞癌的5%10%4，5。近
2、年来ICC发病率和死亡率有着逐渐升 高的趋势。发病率最高的是泰国东北部（发病率高达96/10万男性）、 中国和其他东南亚地区；发病率较低的是澳大利亚（发病率仅为 0.2/10万男性），但患者就诊时往往已经失去了手术机会且术后复发 率高达60%90%，故目前ICC生存率未见明显提升，总体5年生存 低于5%。2病因及相关因素肝内胆管细胞癌的确切病因仍不明确。既往研究发现临床上 20%57%的ICC患者伴有肝内胆管结石，从而推断慢性结石炎症反复 刺激是致癌因素之一。据文献报道先天性肝内胆管扩张症（Caroli病） 发生癌变的几率约为2.8%28%，一般以腺癌为主，而致癌原因主要 考虑为：先天胆管上皮
3、细胞畸形所致；长期胆汁淤积而致使反复 的胆道感染所致。原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis PSC）一般被认为是胆管癌的癌前病变，尸检和肝移植病例分别有40% 和9%36%被证实为胆管癌，一项关于PSC的大系列联合研究发现， 在获诊断的1年后PSC患者肝胆肿瘤的年发生率为1.5%。就目前各 方面研究综合而言所被熟知的ICC发病危险因素包括：肝内胆管结石、 先天性胆总管囊肿、寄生虫感染、慢性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、 化学致癌物（二氧化钍和亚硝胺等）、遗传因素、胆源性肝硬化、酒 精性肝病和非特异性肝硬化等。3分期日本肝癌研究会在观察了 240余例以上
4、可切除的ICC的基础上， 提出了肿块型ICC的YNM分期。而2021年Nathan等研究发现：ICC 的大小对生存期无显著性影响，并提出独立的ICC分期系统。ICC分 期系统基于肿瘤的数目、血管浸润、淋巴结转移和远处转移等因素构 成了相对较为完善的最新的第七版ICC分期系统。4临床表现初发时无特异性症状，就诊时多为晚期。腹胀腹痛、体重下降、 乏力是入院最常见的主诉1315。有一部分患者到了进展期表现为 黄疸，因此又被称为无黄疸性肝内肿瘤。FU等总结了 104例ICC的 临床表现无临床症状的14例（占13.5%），有临床症状的90例（占 86.5%，其中腹部不适62.5%，乏力11.5%，恶心9
5、.6%，黄疸1%，其他 如发热等1.9%）对50岁以上、病史较长、反复胆管炎发作、短期内 消瘦的肝内胆管结石患者，应高度警惕并发胆管癌可能。5诊断5.1实验室诊断 在肝内胆管细胞癌中，胆汁淤积的血清标记物， 如：胆红素、碱性磷酸酶和谷氨酰转移酶均可显著性升高。ICC中AFP 升高并不多见，仅5%19.1%，且常为低浓度阳性。CEA升高的患者 占到ICC患者总数的46.2%，血清CA199对由原发性硬化性胆管炎演 变的胆管癌尤其准确，当CA*ml （正常值40/ml）时，诊断敏 感性为89%，特异性为86%， ICC合并乙肝表面抗原升高者也不多， 为16.7%32.7%。其它常见白细胞升高、贫血
6、、肝功转氨酶、碱性磷 酸酶、Y-谷氨酰转肽酶与胆红素升高。5.2影像学诊断放射学检查对于制定最佳的ICC治疗方案非常 重要，从而评估患者能否行根治性切除或姑息性治疗。B超作为目前ICC检查的首选和常规方法，具有方便、经济、实时、无放射性损伤， 敏感性较高等特点。肝脏包块B超多显示为低回声，边缘平滑不规则 增厚的声影，当较大的ICC伴中心纤维化和坏死时可表现均质内深藏 的回声，但B超对肿块定性价值不高。相比较下增强CT、增强MRI 血管成像技术可连续动态地观测病灶及其血流灌注情况，提高了定性 诊断能力。CT是检查ICC的重要手段，对ICC的检出及定性都有很 大帮助。CT对判断有无邻近组织的侵蚀、
7、淋巴结转移及扩散范围优 于B超。在行静脉注射造影剂增强后表现有别于其他肿瘤的快进快出 而表现为延迟增强即慢进慢出。Lacomis等 报道的47例ICC其中35 例74%有轻-重度延迟强化。Harrison等报道ICC的CT扫描典型表现 为：肝周边呈分叶融合状低密度的占位性病变，其内有散在或相连 的圆形或不规则囊性低密度区；病灶边缘多较模糊；病灶周围胆 管扩张较为常见，其扩张胆管可包绕病灶呈胆管包绕症。螺旋CT增 强扫描比动态CT增强有更大优势，其准确性高，可达84%96%。当 B超及CT检查无法明确诊断时MRI可以提高检出率。MRI的特点在 于对软组织区分灵敏，故MRI在显示肿块及肿块内瘢痕，
8、肿块与周围 血管的关系，显示小的肝转移灶、淋巴结转移及肿块侵犯门静脉有一 定的优势，对部分疑难病例的确诊及肿块可切除性评估很有价值。MRI血管成像及三维重建技术可直观下显示血管三维成像信息，有效 评价门静脉系统受肿瘤侵犯的范围。就检出肿瘤的敏感性而言，尤其 对包块型，B超、CT及MRI均可检出，而对以浸润生长的ICC则不 易诊断，经皮肝穿刺胆道造影(PTC)可显示正确的扩散程度，CT比 MRI更易证明淋巴结转移情况。6治疗6.1外科手术治疗目前ICC治疗仍以手术为主，尽管手术切除率 不高，仍应争取根治性肝切除，提高长期生存率25, 26。根治性手 术切除范围取决于癌肿的部位与大小，方式包括左、
9、右半肝切除、左、 右三联肝切除、肝叶楔形切除、肝段切除同时需行淋巴结清扫等。根 治性手术切除术后5年的生存率为8%47%效果比肝细胞癌(HCC) 差。而行姑息性外科切除、保守治疗及未治疗者均无5年生存者。根治性手术必须保证肿瘤完全切除且切缘阴性，但是肝内胆管细 胞癌的根治性手术切除率仅有15%20%，远远低于远端胆管细胞癌 70%的手术切除率。术前需要根据临床数据和放射学资料来评估肿瘤 的可切除性，同时也要根据肝功能Child分级来判断患者术后肝功能 的承受能力。评估肿瘤能否切除的标准包括：肿瘤侵犯肝内外胆管 的程度、血管受侵犯情况、局部和远处转移情况、肝叶萎缩情况。最 新研究表明：门静脉主干
10、受侵是不可切除的独立危险因素。胆管内生 长型ICC以乳头状腺癌为主，宜行规则性肝段（叶）切除，同时视情 况清扫肝十二指肠韧带内淋巴结。对于包块型及管周浸润型，鉴于其 生物学特征，在肝脏储备功能允许时，半肝或扩大的左或右三叶切除 加肝十二指肠韧带淋巴清扫或胆管切除，肝管空肠Roux-en-Y吻合 术可明显改善预后，提高5年生存率。对于一些无法行根治术的患者， 可考虑行肿瘤姑息性切除，对于无法切除者，术中行胆道内、外引流 术以期提高患者的生活治疗。Weber等分析了术前影象学诊断，为可 以切除的53例ICC结果仍有40%左右术中探查肿瘤无法切除，故他 提倡术前常规运用腹腔镜探查，从而避免不必要的开
11、腹手术，减少患 者的手术打击。目前由于器官紧缺和移植后肿瘤高复发率，在肝移植治疗ICC方 面尚有一定争议，Meyer报道了 207例胆管癌患者行肝移植的结果， 2年和5年的生存率分别为48%和23%但超过50%的患者术后2年内 复发，移植到复发的平均时间间隔为9个月，复发到死亡的平均生存 时间为2月。因此，目前大多认为仅对传统手术无法切除、合并有严 重肝硬化无法耐受手术的ICC患者可考虑行肝移植手术。对于已经失去手术机会伴全身皮肤巩膜黄染并胆管炎的患者，行 T管引流、肝内置管或PTCD可减轻黄疸与胆管炎提高生存治疗，并 延长存活时间，尤其伴有肝结石者，在非切除病例1年与5年存活率 分别为20%
12、与1.5%。6.2非外科手术治疗ICC对化、放疗都不敏感。Melichar等报道32例患者4例根治性手术者中位生存期33个月，10例行姑息性手 术者中位生存期17个月，而18例仅介入化疗者中位生存期7个月。 新的化疗药如泰索帝、健择、希罗达等也有用于治疗ICC，但形成规 模报道不多，疗效不能确定。Kuhn等报道，以健1000mg/m2，泰索 帝35mg/m2，1次/w，连用3w，休息1w，治疗43例患者，全组中 位生存期11个月。对ICC的辅助治疗与放疗也有争议，不少学者报 告放疗或外照射或近距照射均有不同程度成功。而Pitt等则认为ICC 术后放疗无益处，从涉及辅助治疗及放疗的文献看，对IC
13、C来说，存 活时间无延长且研究上是非随机的。7预后ICC恶性度较大，预后不佳，少有长期生存者，平均生存期仅4 6个月。徐晓明等报道未能切除肿物者于术后214个月死于肝功能 衰竭和上消化道出血，中位生存期仅7.5个月，而切除肿瘤者1、3、 5年生存率为55.6%、11%、0%。Yamamoto等报道57例ICC患者仅 活检者14例，平均存活仅2个月，行引流等姑息术后平均存活4个 月。区域和局部复发很常见，而最常见的转移部位是肝，其次为腹膜 后或肝门淋巴结、肺、骨13, 31。血管侵犯、肝门周围淋巴结转移、 肝内卫星灶、切缘阳性等则提示预后不良。总而言之，ICC的病理学 和生物学行为不但决定其疗效较ICC差，而且并不比肝门胆管癌好， 因此，需加强对ICC的研究，提高早期诊断率，争取更多的早期根治 性手术机会。
