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1、GMP条例（98版）对药品生产管理要求制药产业 2009-10-24 03:44:02 阅读462评论0 字号：大中小订阅GMP条例对药品生产管理要求摘要：GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求：对管道容器的灭菌；利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌； 对原辅助材料和工 作器具的灭菌；对密闭空间的灭菌；对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业 进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。我国GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方
2、法相比，臭氧灭菌有 许多特点，因此，臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的 有：对管道容器的灭菌；利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；对原辅 助材料和工作器具的灭菌；对密闭空间的灭菌；对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术 也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。美国食品药品管理局于1962-1963年制定和颁发了第一部药品生产质量管理 规范（GMP）至今，美国实施GMP已有近40年的历史并在实践中做了几次 修订。我国卫生行政部门在1985年实施药品管理法以后，于1988年根据药品管理法规定，由卫生部
3、组织有关专家起草并颁布了我国第一个GMP条例，即药品生产管理规范作为正式法规。然而，这个规范比较原则。 又于1990年卫生部又组织了有关专家起草了实施细则。于1990年，决定将规范和实施细则合并，编成药品生产质量规范修订本，并于1992 年12月28日颁布。 最近，根据多年来在我国推行 GMP和药品监督的实践， 加上国际上实施GMP在建立统一组织机构执法方面经验，我国于 1998年根据 国务院指示，改革并统一了药品监督的机构，新组建了国家药品监督管理局。 该局安全监督司又专门设立了药品生产监督处，该处具体负责GMP执法工作。同时国家药品监督管理局又于1999年新颁布了药品生产质量管理规范（GM
4、P1998年版）并制定了附录。该局又印发了药品GMP认证管理办法 和药品GMP认证工作程序。 GMP是我国药品生产企业管理的基本法则。 目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家GMP认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生产。所以，当前企业越来越重视GMP的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。在我国GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来 了前所未有的机遇。为了做到药品的菌检合格： 首先要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应划分 下列不同的洁净级别（见表1） 1998版GMP附录中对GMP的验证规定
5、了尘粉和微生物的具体要求（见表2） GMP对无菌药品的具体要求（见表 3）表1不同剂型及工序的洁净度要求洁 净级 别适用剂型及工序100级不火菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理；无菌原料药典烘包的 暴露工序；可火菌大针剂（50ml）灌圭寸1万级可火困针剂稀配、过滤、小针灌封、内包材处理；不火困药品灌装前需除困 过滤的配制，滴眼剂配制、灌装10万级不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药品的轧盖；原料血浆的合并非低温提取； 深部外用药；可火菌针剂浓配30万级不灭菌口服液的暴工序，口服液固体制剂；表皮外用药；一般原材料精烘包 的暴露工序表2洁净（区）空气洁净度级别表洁净度级 别尘粒最大允数/立方米微
6、生物最大允数 0.5um 5um浮游菌/立 方米沉绛菌./皿100级3, 50005110, 000级350, 0002, 0001003100, 000 级3500, 00020, 00050010800, 000级10, 500, 00060, 000一15表3新版GMP寸无菌药品的要求最终菌品#00级或10, 000级背景下的局部100级大容量注射剂（50毫升）的灌封M0, 000 级注射剂的稀配，过滤，小容量注射剂的灌封，直接接 触药品的包装材料的最终处理i勺00, 000级注射剂配浓或采用密闭系统的稀配灌装前不需除菌滤 过的药液配制最纟7菌药品刁00级或10，000级背景下的局部10
7、0级灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、 分装和压塞，直接接触药品的包装材料的最终处 理的暴露环境。匕J0，000级灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药 品的包装材料。打00, 000级最后一次精洗的最低要求。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂无菌药品生产环境的空气洁净级别要求：为了达到上述要求，我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢？当前有四种灭菌方 法。其中臭氧灭菌是其中的一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法，都要达 到上述规定，臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段， 人们对它的要求更严而且更为省事易行，否则，就难以立足。所以说，GMP验证对臭氧
8、灭菌提出了严格要求。一、臭氧灭菌在药品生产上的应用1、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点传统的灭菌方法主要有三种：一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用，其安全性可靠性已被长期的实践所确认， 人们对它 们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比， 只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外灯的杀菌能力随 使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于：它穿透能力小，在紫外线 照射不到的地方，消毒效果不好；其杀菌能力随着使用时间的增加而减小，而且 灯管寿命短，更换过于频繁，
9、运行费用高。化学试剂灭菌，药味大，不能自然排出，需要空调长时间置换新风，从而增加了能耗同时也存在二次污染的问题，剩余的药物直接排入大气，造成对周围环境的 污染.如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危 害，做一次甲熏蒸需8个小时，残留物附着洁净的墙壁上，和设备的表面上，需 要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管，这也增加了一次性投资费用。加热灭菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗 大，有的物品如原材料，仪器仪表，塑料制品等就不宜加热。以上三种灭菌方法的弊端是客观存在，但在没有更好的方法替代之前，人们还只 好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的
10、优点，弥补上述方法的缺点，就为臭氧灭 菌进入药品生产开辟了通道。臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点：较高的扩散性：臭氧为气体，扩散性好，无死角，浓度分布均匀。杀菌能力强：臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当，高于其它消毒剂。广谱性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲 乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。原料 易得：臭氧制备是利用我们周围的大气制取，不需储藏设施，节省原料储储所需的占地面积。环 保 性：臭氧能快速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可自身结合成氧分 子，故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。附：在我国的 GMP 验证中，对臭氧有一段全面的介绍： 科学研
11、究表明，臭氧具有强烈的杀菌作用。 臭氧（03）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分 解成氧气（02）和单个氧原子（0）;后者具有很强的活性，对细菌有极强的 氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞 膜，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子（ 02），不存 在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大 肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉素也很有效。 另外在我国卫生部 1991 年颁布的 消毒技术规范 中。寻臭氧的杀菌作用，使用 范围及使用方法都有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明
12、确的肯定： 4.12.2 杀菌作用：臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌繁体和芽胞，病毒、真 菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。 以上这些都是我们国家的法规 ，充分说明了臭氧灭菌的原理和特点， 它即是制药 厂选用臭氧灭菌工艺的依据 ，也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推 动力。2、药品生产中应用范围尽管在我国的 GMP 验证中早已推荐了臭氧灭菌方法，但臭氧在药品生产中的应 用是在 近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面：（一）容器的消毒灭菌 在药品生产中，坛坛罐罐用得很多，分别用管道阀门，仪表连接起来，组成一个 生产单元。对它的消毒，传统方法中比较好的是用酒精
13、浸泡。反应罐，贮存罐小 的一吨半吨，大的十吨几十吨，都要灌满酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完 毕后，再将酒精放掉 ，但在转弯抹角处 ，仪表阀门的接头处 ，还会有酒精的残留， 去除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操 作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题，都很费力。 现在用臭氧消毒技术来代替，相对来说要省事得多。具体方法是：将高浓度的臭 氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的要 求。因为是对管道容器进行内表层的消毒，所以臭氧浓度用的高一点，我们的设 计浓度大于 50ppm 。用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显 ，臭氧发生器可以流
14、动使用， 对不 同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率 很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮气，也不要用高压蒸汽。所以在 制药厂就能够得到推广。（二）中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌 在制药厂，一般来说，洁净区面积较大，多有中央空调净化系统完成对各洁净区 的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少， 用臭氧消毒来代替是一个好方法 。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统 的风道中，称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流，送入各洁净区，对洁净 区进行消毒灭菌，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器 放在中央空调风
15、口的外面，将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送入各洁净 室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高 一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒 的臭氧浓度是 5ppm ，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还 包括了对物体表面的消毒，所以，我们设计的浓度为 10ppm 。每天上班前开机 二小时，下班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到 GMP 的 要求。据检测报告，应用臭氧发生器，各洁净区在 40 分钟内，臭氧浓度均达到 10ppm 以上，菌检全部合格。而且每天都合格 ，完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒 。 同时，使非生产作业减少，能耗减少，取得了满意的效果。（三）空间的消毒灭菌 对于中央空调净化系统以外的洁净室 ，或需要灭菌的其他房间则需单独进行灭菌 处理。方法是选用臭氧发生器，直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间， 消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。对于有洁净度要求的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁功能。臭氧 浓度按 10-20 ppm 设计
