心衰中肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)相关药物治疗

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1、心衰中肾素一血管紧张素一醛固酮系统（RAAS相关药物治疗主讲人：临床 1 班杨嫣同组人：李雅巍 杨曦 张芳 刘佳 张颂一 概述1 神经内分泌的过度激活对心衰发病的影响 神经内分泌的过度激活在心衰发病的过程中起到了关键性的作用。 心衰发病的早 期阶段，神经内分泌的激活起了代偿作用， 包括交感神经的兴奋使心率加快、 心 肌收缩力增强， 使每搏输出量及每分输出量均增加； 肾素-血管紧张素 -醛固酮系 统的激活， 增加了钠水潴留， 通过增加前负荷增加了心输出量， 同时血压的增高 也对组织灌注有益。 随着心力衰竭的进展， 神经内分泌的过度激活恶化了心力衰 竭的血流动力学和病理过程。心率的过度增快缩短了舒

2、张期，使心排血量降低， 前负荷的过度增加使静脉系统淤血， 导致水肿和呼吸困难， 而动脉系统的缺血及 血管收缩使组织灌注日趋恶化。同时，儿茶酚胺、血管紧张素 -U和醛固酮的生 物学作用恶化了 CH的病理过程，促进了心脏重构。目前已明确导致心力衰竭发 生发展的基本机制是心室重塑， 神经内分泌细胞因子系统的长期、 慢性激活促进 心肌重塑， 加重心肌损伤和心功能恶化， 因此，当前治疗心力衰竭的关键就是阻 断神经内分泌系统，阻断心肌重塑。2 RAAS激活与系统中各成分的作用现已知的有关RAA激活的机制如下：心排血量的降低导致了神经内分泌机制的激 活包括SNS（交感神经系统）和RAAS心力衰竭时，心排血量

3、显著下降，周围组 织器官灌注不足而致缺血、缺氧,SNS最先被激活使心率立刻增加，心肌收缩力增 强，心排血量迅速回升 . 外周血管收缩，血压上升，组织灌注压也随之升高。与 此同时，肾血管的收缩刺激肾素分泌，从而激活RAAS肾内有两种感受器与肾素 分泌的调节有关。 一是人球小动脉处的牵张感受器， 另是致密斑感受器。 心力衰 竭时，肾血流量减少，人球小动脉的压力下降，血流量减少，于是对小动脉壁的 牵张刺激减弱，可使肾素释放量增加 ; 同时，由于人球小动脉的压力降低和血流 量减少，肾小球滤过率减少，滤过的Na离子量也因此减少，以致到达致密斑的Na 离子量也减少， 于是激活致密斑感受器， 也可使肾素释放

4、。 肾素含量和活性的增 加，大大刺激了 Ang I生成。Ang I可作用于血管平滑肌细胞上Al受体使毛细血管 前小动脉收缩，增加外周血管阻力，并可增加肾上腺素活性， 使肾素进一步释放， 激活肾脏Al受体，肾近曲小管钠重吸收增加；激活肾上腺皮质An受体，使醛固酮 合成和分泌增加，造成水钠储留，钾排出增加 ; 作用于神经系统，使垂体后叶血 管加压素释放，造成水储留。过量的醛固酮可作用于血管平滑肌、心肌，促使其 增殖，肥厚重构 ； 由于排钾过多，影响心肌细胞的钾平衡，可致心律失常甚至碎 死。在细胞水平上，Ang I通过作用于Al受体使心肌细胞和成纤维细胞的多种基 因上调产生心肌肥厚和纤维化，这是心力

5、衰竭的重要病理基础。 Ang I 也可通过 血管紧张素转化酶转变成Ang U进一步转化为Ang川，两者均有收缩血管的作 用。二目前应的RAA系统相关药物1 血管紧张素转化酶抑制剂（ ACEI）ACEI抑制血管紧张素转换酶（ACE后，至少通过3种机制发挥治疗效益。首先， ACEI通过阻断Angl转换成AngU，显著降低了循环中和组织中的AngU水平，从 而减轻了 Angn收缩血管，刺激去甲肾上腺素释放，刺激血小板聚集，促进心肌 细胞肥厚等病理作用。其次，ACE被抑制后血浆缓激肽浓度增高，具有扩张血管， 保护血管内皮功能的效益，但会造成咳嗽和血管性水肿的发生。第三，Angn生成减少后，Angl会更

6、多地转化成为Ang1-7,后者可拮抗Angn的心血管毒性作用2 Ang n受体阻断药（ARB现有ARB均为选择性的AT1受体拮抗剂，因此能阻断经AT1受体介导的Angn的病 理生理作用。此外，AT受体被阻断后，血浆中的肾素和Angn水平增高，大量Ang n更多地作用于血管紧张素n 2型受体（AT2）。AT2受体的生理效应尚不完全清 楚，可能具有抗增生、扩张血管和促进凋亡等作用。因此有专家认为，ARB 治疗的效益部分来自于对AT2受体的刺激。但也有研究发现，长期刺激AT2受体可能会 引起刺激生长、促发炎症和抗血管生成等不良后果。总结 AR主要有以下三个作 用直接作用于心脏、肾、血管壁上的 AT,

7、，使两条途径产生的Ang I都能阻断。（现已明确,除经典途径外，Angll的产生还有其它旁路。包括组织蛋白酶G组织 纤溶酶原激活剂、弹性蛋白酶、糜酶催化活性较 AC高20倍），从而使外周血管 扩张，水钠储留缓解，心脏的前、后负荷减轻。作用于交感神经突触前膜的AT1, 使去甲肾上腺素释放减少， 交感神经活性降低， 恢复颈动脉窦的敏感性， 减轻过 高的交感张力，降低心率AT1的抑制使体内肾素和Ang U代偿性升高，作用于 AT2受体，使AT2舌性增强，拮抗AT1的作用，抑制细胞增殖并加速细胞凋亡，对 抗心脏和血管重塑，延迟或逆转心肌肥厚，降低左室重量指数，改善心功能。与 ACEI不同，ARB治疗不

8、增高缓激肽水平，从而减少了咳嗽和血管性水肿的发生 率，但也因此而缺乏缓激肽浓度增高所带来的效益。 ARB 的主要适应证是由于咳 嗽而不能耐受 ACEI 的患者，与已经接受 ACEI 等常规药物治疗而仍有明显症状的 心力衰竭患者，可以考虑加用 ARB。3 醛固酮受体拮抗剂醛固酮有独立并且相加于 AngH的对心脏结构和功能的不良作用，如引起内皮功能异常、血管炎症和心肌纤维化等。 （心肌和血管壁的重塑功能方面。）短期使 用 ACEI 治疗心力衰竭时醛固酮下降心力衰竭患者长期使用 ACEI 时，一度降低 的血浆醛固酮水平常常会重新升高，出现所谓“醛固酮逃逸现象”。此外，其他 途径如低钠或促肾上腺皮质激

9、素等也能增高醛固酮水平。因此，在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，有助于进一步抑制醛固酮的有害作用。上文已述 , 除经 典途径外,AngII的产生还有其它旁路。包括组织蛋白酶 G组织纤溶酶原激活剂、 弹性蛋白酶、糜酶催化活性较 ACES 20倍。不被ACEI所抑制,不降解缓激肽。 目前的研究表明醛固酮可以促使心肌细胞肥大、成纤维细胞增殖以及胶原的产 生，导致心肌及血管周围的纤维化、 阻断心肌对肾上腺素的摄取、 增加纤维蛋白 溶酶原激活剂抑制物水平， 同时可以导致血管损伤、 内皮功能障碍， 降低血管顺 应性。醛固酮受体拮抗剂除了保钾利尿作用外， 可以阻止心肌和血管周围的纤维 化，但不影响心肌组

10、织的修复及瘢痕形成， 改善舒张和收缩功能， 改善心脏重构。 可以降低血浆儿茶酚胺水平， 减少室性异位激动。 同时， 醛固酮受体拮抗剂还可 以改变心率变异性和压力反射敏感性。这些都对心力衰竭的病人有益。参考文献：1. Fiftieth anniversary of aldosterone: from discovery tocardiovascular therapy by Lip-Bun Tan*, Dominik Schlosshan, Diane Barker Academic Unit of Molecular Cardiovascular Medicine, University of

11、 Leeds, G Floor, Martin Wing, Leeds General Infirmary, Leeds, LS1 3EX, UK2. Vasopressin Antagonism in Heart Failure by Steven R. Goldsmith, MD,Mihai Gheorghiade, MDMinneapolis, Minnesota; and Chicago, Illinois Treatment of chronicheart3. Angiotensin Converting Enzyme (ACE) and Non-ACE Dependent Angi

12、otensin IIGeneration in Resistance Arteries From Patients With Heart Failure and CoronaryHeart Disease Mark C. Petrie, BSC, MB, CHB, MRCP, Neal Padmanabhan, MA, BM, BCH,MRCP,JohnE. McDonald, BSC, MB, CHB, MRCP,Chris Hillier, BSC, PHDJohn M. C. Connell, MD, FRCP,John J. V. McMurray, BSC, MD, FRCP, FE

13、SC, FACCGlasgow, United Kingdom4. Heart failure: how important is cellular sequestration The role of therenin -angiotensin -aldosterone systemWalmor C. DeMello Department of Pharmacology,Medical Sciences Campus, University Puerto Rico, P.O. Box 365067, San Juan, PR 00936-5067, USA5. Heart Failure Th

14、erapy at a Crossroad: Are There Limits to the Neurohormonal Model? Mandeep R. Mehra, MD, FACC,Patricia A. Uber, PHARMD, Gary S. Francis, MD, FACCNew Orleans, Louisiana; and Cleveland, Ohio6. 急性心力衰竭的治疗现况 王玲洁 国际心血管病杂志 2006年1月第 33卷第 1期7. AT2 受体对血管作用的研究进展 首都医科大学附属北京友谊医院急诊科 谢苗荣 心内科 沈潞华 临床和实验医学杂志8. 血管紧张素n受体阻滞剂在充血性心力衰竭中的作用机制和应用进展育骏医学综述 2005 年 11 卷 4 期9慢性心力衰竭治疗中醛固酮拮抗剂的应用杨新春李延辉 中国实用内科杂志 2005年7月第25卷第 7期10 ACEI、ARB 及醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭患者中的应用施仲伟 上海交通大学附属瑞金医院心脏科 心血管病学进展 2006 年第 27 卷第2 期#