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1、word附件2载脂蛋白B测定试剂注册技术审查指导原如此本指导原如此旨在指导注册申请人对载脂蛋白B测定试剂注册申报资料的准备与撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原如此是对载脂蛋白B测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中容是否适用，假如不适用，需具体阐述理由与相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的容进展充实和细化。本指导原如此是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉与注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原如此。本指导原如此是在现
2、行法规、标准体系与当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断开展，本指导原如此相关容也将适时进展调整。一、适用围载脂蛋白B测定试剂为透射比浊法ITA，基于分光光度法原理，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，用于体外定量测定人血清和/或血浆中的载脂蛋白B的含量。不包括免疫散射比浊法。依据体外诊断试剂注册管理方法国家食品药品监视管理总局令第5号、食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知食药监械管2013242号，载脂蛋白B测定试剂盒管理类别为二类，分类代号为6840。目前载脂蛋白B的测试方法主要为免疫比浊法，血清或血浆中载脂蛋白B与试剂中的特异性抗人载脂蛋
3、白B抗体相结合，形成不溶性免疫复合物而产生浊度。在340nm处测定吸光度，吸光度变化与标本中载脂蛋白B的浓度成正相关。二、注册申报资料要求一综述资料综述资料主要包括产品预期用途、临床意义、产品描述、方法学特征、生物安全性评价、研究结果总结以与同类产品上市情况介绍等容，应符合体外诊断试剂注册管理方法国家食品药品监视管理总局令第5号和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告国家食品药品监视管理总局公告2014年第44号的相关要求。相关描述应至少包含如下容：适应症背景情况载脂蛋白BApoB主要在肝脏合成，是低密度脂蛋白LDL的主要结构蛋白，并作为LDL受体的配体，可调节LDL从血
4、浆中的去除速率。血液中ApoB的测定值直接反响LDL含量。ApoB水平上下的临床意义与低密度脂蛋白胆固醇LDL-C相似，是各项血脂指标中较好的动脉硬化标志物。在少数情况下，可出现高ApoB血症而LDL-C正常的情况，提示血液中存在较多小而密的LDL，测定ApoB更有优势。在对高ApoB血症的冠心病患者实施药物干预实验中明确，降低ApoB水平可以减少冠心病发病与促进粥样斑块的消退。此外，ApoB增高也常见于肾病综合征、未控制的糖尿病、活动性肝炎和肝功能低下患者。注：假如注册申报产品声称临床意义超出此容围，应提供相关文献或临床研究依据。包括产品所采用的技术原理，主要原材料的来源与制备方法，主要生产
5、工艺过程与关键控制点，质控品、校准品的制备方法、赋值过程与量值溯源情况。体外诊断试剂中的主要原材料，如果采用动物、病原体、人源的组织或体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，应当提供相应的说明文件，证明其在运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并对上述原材料所采用的灭活等试验方法进展说明。人源性材料需对有关传染病HIV、HBV、HCV等病原体检测予以说明，并提供相关的证明文件。4.有关产品主要研究结果的总结和评价。包括同类产品在国外批准上市的情况。相关产品所采用的技术方法与临床应用情况，申请注册产品与国外同类产品的异同等。二主要原材料研究资料如需提供主要原材料例如抗原、抗体与其他主要原料
6、等的选择、制备、质量标准与实验验证有关研究资料；质控品如产品包含、校准品如产品包含原料选择、制备、定值过程与试验资料；校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、实验方法、数据与统计分析等详细资料。三主要生产工艺与反响体系的研究资料如需提供主要工艺包括：配制、分装等描述与确定依据，应包含产品的工艺流程图、关键工序与特殊工序的控制要求；反响体系包括样本采集与处理、样本要求、反响所需物质用量校准品、样本、抗体等、反响条件温度、时间等等研究资料。四分析性能评估资料1概述：简单描述试剂的反响方法、试剂研制或优化的起始时间，性能评估的目的。2列举性能评估所引用的相关标准和资料。3性能评估使用试剂的组成、包装规格
7、、批号、有效期、注册证信息如有。4校准品、质控品的生产企业名称、批号、有效期、注册证信息。5使用的仪器名称、型号；测定原理与该仪器的反响参数。具体容应至少提供3个批次试剂的分析性能评估资料，包括具体的研究方法、试验数据、统计方法、研究结论等。性能评估时最好将试剂和所选用的校准品、质控品作为一个整体进展评价，评估整个系统的性能是否符合要求。性能评估应至少包括准确度、试剂空白吸光度、精细度、线性围、分析特异性抗干扰能力、分析灵敏度、其他影响检测的因素等。1准确度对测量准确度的评价依次包括：与国家标准品和/或国际标准品的偏差分析、企业参考品测试、比对试验等方法。企业可根据实际情况选择合理方法进展研究
8、a.与国家国际标准品的偏差分析该研究项目已有相应国家国际标准品，优先使用国家国际标准品进展验证，重点观察对相应标准品检测结果的偏差情况。对企业参考品进展检测，其测量结果的相对偏差应不超过10%。采用参考方法或国/国际普遍认为质量较好的具有溯源性的已上市同类试剂，与拟申报试剂同时检测一批临床样本至少40例样本，从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参考方法同类试剂比照试剂间的偏倚。如偏倚在允许的误差围，说明拟申报试剂与参考方法同类试剂对临床样本测定结果根本一致，对同一份临床样本的医学解释不会产生差异。在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和比照试剂进展初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的产品
9、技术要求后方可进展比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布围并对结果进展合理的统计学分析。其中，浓度分布应覆盖产品的可报告围。2试剂空白吸光度用指定空白样品测试ApoB试剂。在测定分析仪设定参数下，记录主波长下测试反响完成后的吸光度A，测试结果即为试剂空白吸光度测定值，试剂空白吸光度不低于行业标准。注：空白样本可以是纯水样本、生理盐水、零校准液等。3精细度测量精细度的评估应至少包括生理和病理两个浓度水平的样本进展，分别评估重复性、批间差。测量精细度的评价方法并无统一的标准可依，可根据不同的试剂特征或申请人的研究习惯进展，建议参考CLSI EP15A3。4分析灵敏度用浓度的样品进
10、展测试，记录在试剂盒规定参数下产生的吸光度改变。换算为n单位吸光度差值A，即为本产品的分析灵敏度。5线性围建立试剂线性围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合人血清，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。超出线性围的样本如需稀释后测定，应作相关研究，明确稀释液类型与最大可稀释倍数，研究过程应注意基质效应影响，必要时应提供基质效应研究有关的资料。6分析特异性应明确干扰因素对测定结果的影响：可采用回收实验对不同浓度的溶血、黄疸、脂血对检测结果的影响进展评价，干扰物浓度的分布应覆盖人体生理与病理状态下可能出现的物质浓度，明确干扰物质影响的最大浓度
11、。药物干扰的研究可根据需要由申请人选择是否进展或选择何种药物与其浓度进展。7其他需注意问题a.不同适用机型的反响条件应分别评估。不同样本类型血清和血浆应分别进展分析性能评估。对于血浆样本，确认最适的抗凝剂或明显干扰检测结果的抗凝剂。应参照GB/T 214152008体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性的要求，提供企业工作校准品与试剂盒配套校准品定值与不确定度的研究资料，提供质控品赋值与其靶值围确定的研究资料。注册申请包含不同的包装规格，需要对不同包装规格进展分析或验证。如不同的包装规格产品间存在性能差异，提交每个包装规格产品项目评估的试验资料与总结；如不同包
12、装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明。五参考区间确定资料提供参考区间确定所采用的样本来源、确定方法与详细的试验资料，建议参考CLSI/NCCLS C28A3C。研究结论应与产品说明书【参考区间】的相应描述保持一致。六稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉与两局部容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。这里主要指试剂的稳定性，通常包括保存期稳定性有效期、开瓶稳定性、复溶稳定性如有等各3个批次。申请人应至少提供保存期稳定性和开瓶稳定性、干粉试剂同时应提供复溶稳定性研究资料。稳定性研究资料应包括研究方法确实定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以与结论，应涵盖产品中
13、受稳定性影响的性能指标如准确度、线性围、重复性、试剂空白吸光度等。保存期稳定性研究，应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。试剂稳定性和样本稳定性两局部容的研究结果均应在说明书【储存条件与有效期】和【样本要求】两项中进展详细说明。样本在不同储存条件下的稳定性期限假如有相关文献中已明确说明，亦可作为依据。七生产与自检记录提供连续三批产品生产与自检记录的复印件。八临床评价资料临床评价资料应符合关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原如此的通告国家食品药品监视管理总局通告2014年第16号的要求，同时评价资料的形式应符合关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公
14、告国家食品药品监视管理总局公告2014年第44号中临床评价资料有关的规定。根据关于发布第三批免于进展临床试验医疗器械目录的通告国家食品药品监视管理总局通告2017年第170号，载脂蛋白B测定试剂可免于进展临床试验，申请人可依照总局关于发布免于进展临床试验的体外诊断试剂临床评价资料根本要求试行的通告国家食品药品监视管理总局通告2017年第179号开展评价。申请人如无法按要求对“目录中产品进展临床评价，应进展临床试验。临床试验中的根本要求：选择境已批准上市的性能不低于试验用体外诊断试剂的同类产品作为比照试剂，采用试验用体外诊断试剂与之进展比照试验研究，证明本品与已上市产品等效。应选择至少两家经国家
15、食品药品监视管理总局备案的临床试验机构，临床试验机构实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节试剂、质控与操作程序等，熟悉评价方案。在整个实验中，试验用体外诊断试剂和比照试剂都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性与可重复性。临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应保持一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床研究机构的实验室并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进展必要的技术指导外，不得随意干预实验进程，尤其是数据收集过程。试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的比照试剂与所用机型应保持一致，以便进展合理的统计学分析。另外，试验用体外诊断试剂的样本类型应与产品说明书一致，且不应超越比照试剂对样本类型的检测要求，如果选择了比照试剂适
