造血干细胞移植

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1、造血干细胞移植Hematopoietic stem cell transplantation马骁 孙爱宁 陈峰 王荧（苏州大学附属第一医院）【适应症及预处理】一、 恶性血液病（一） 急性白血病1、 急性髓细胞白血病（1） 适应症（异基因移植） 第一次缓解期患者：.标准“3+7”诱导化疗不敏感的患者；.细胞遗传学预后良好组患者：存在c-kit突变、巩固化疗期间MRD不降反升的患者；.细胞遗传学预后中等组患者；.细胞遗传学预后不良组患者； 第二次及以上缓解期患者； 难治性AML患者：标准“3+7”诱导方案2疗程不缓解；含高剂量Ara-C的诱导方案无效；诱导缓解后早期（小于12个月）复发，再诱导无效

2、； 复发状态患者：移植前尽可能行再诱导化疗以力求缓解或减低肿瘤负荷；（2） 适应症（自体移植）可用于化疗敏感的预后良好组患者，以及因各种原因无法实施异基因移植的非预后良好组患者。（3） 预处理通常情况下，首选清髓性移植，而年龄50岁或有较严重合并症的患者应选择减低剂量预处理（RIC）作为预处理方式。清髓性预处理各单位结合自身实际情况，以选择TBI/CY或Bu/CY方案为主。有条件、有适应症的可以联合使用单抗。（4） APL的HSCT自身移植适应症：第二次缓解期并能获得基因水平缓解的患者；异体移植适应症：常规治疗不能获得持续基因水平缓解的患者。（5） 老年患者的HSCT鉴于老年AML患者化疗的长

3、期生存率不高，所有年龄小于70岁的老年AML患者都有异基因移植的适应症。取得完全缓解的患者首选RIC移植以降低治疗相关死亡率。2、 急性淋巴细胞白血病（1） 适应症（异基因移植） 具有以下不良预后因素的CRI患者：.成年人；.初诊高白（B系3.0109/L，T系10.0109/L）；.具有不良预后的细胞遗传学变化，如t（9;22）、t（4;11）、t（1;19）、复杂染色体等；.有髓外病变；.标准诱导治疗5周以上才获缓解；.巩固治疗期间MRD持续不降者。 CR2或难治/复发患者。（2） 适应症（自体移植）目前疗效仍存在争议。可用于无不良预后因素的CR1患者，以及由于各种原因无法实施异基因移植的

4、非预后良好组患者。（3） 预处理通常情况下，患者应选择清髓性移植，有条件的单位首选TBI/CY方案；有适应症、有条件的宜联合使用单抗。（4） CNS白血病的防御患者需在移植前（移植前30天内）和移植后第1月至第6月，每月腰穿鞘注化疗药物一次。（5） 儿童患者的HSCT鉴于儿童ALL预后显著优于成人，应严格掌握儿童ALL患者的移植适应症。（二） 慢性白血病1、 慢性髓细胞白血病CML患者除非参加特定临床试验，否则不推荐行自体干细胞移植。异体移植适应症：非第一次慢性期的患者；第一次慢性期，因各种原因病人强烈要求行移植；第一次慢性期，但存在酪氨酸激酶抑制剂耐药的患者。2、 慢性淋巴细胞白血病CLL患

5、者除非参加特定临床试验，否则不推荐行自体干细胞移植。因绝大多数CLL患者为老年病人，RIC的异基因移植是主要的移植方式。除难治/复发患者外，高危患者：ZAP70（+）、CD38（+）、有11q22-或17p13-染色体改变的患者也应考虑异基因移植治疗。（三） 骨髓增生异常综合征（MDS）MDS患者除非参加特定临床试验，否则不推荐行自体干细胞移植。所有年龄小于70岁的MDS患者如无禁忌均宜行异基因移植。MDS预后国际评分标准的中危、高危组患者建议尽早进行移植；低危组的移植时机尚无确定概念。干细胞来源首选骨髓，其次外周血干细胞和脐血。预处理应根据具体病情采用传统清髓性方案或RIC方案。（四） 恶性

6、淋巴瘤1、 适应症（自体移植）（1） 复发的中度或高度恶性NHL，1年内复发的HL；（2） 难以达到CR、发生耐药的NHL和HL；（3） 具有明显不良预后因素的患者；（4） 进展较快、常规化疗不理想的低度恶性NHL。2、 适应症（异基因移植）（1） 自体移植后仍复发的NHL和HL；（2） 部分高度恶性NHL。3、 预处理常用含有CTX、VP-16、BCNU、Ara-C、TBI的预处理方案，如BEAM、Cy-TBI、BEAC等，但是治疗剂量可以酌情适当调整。有条件、有适应症的宜联合使用单抗，如抗CD20单抗等。4、 移植后复发和维持治疗自体移植后复发的患者可予异基因移植；仍复发可酌情选用免疫治疗

7、、再次移植、姑息治疗或临床试验。移植后应用以免疫治疗为主的维持治疗可能有益。（五） 多发性骨髓瘤1、 适应症所有年龄小于70岁的MM患者如无禁忌均宜行自体移植或异基因移植。2、 其他建议MM发生早期宜化疗，争取CR或VGPR，序贯以含有马法兰的预处理的自体移植/异基因移植，并以沙利度胺/雷那度胺为主的维持治疗有利于改善预后。移植的时机目前更倾向于化疗达CR后早期进行，这样做对化疗达不到CR的患者也是有利的。如果行自体移植，建议在化疗4个疗程以内采集储备好干细胞。（六）、实体瘤及其他实体瘤患者除非参加特定临床试验，否则一般不推荐行异基因移植。1、 适应症（自体移植）（1） 对放化疗敏感的恶性肿瘤

8、，如乳腺癌、神经母细胞瘤、睾丸癌、卵巢癌、脑瘤等等；（2） 已经获得缓解，但预期常规化疗不易使患者长期存活的恶性肿瘤；（3） 常规治疗未缓解，强烈治疗有缓解可能的恶性肿瘤，可同时配合其他治疗；（4） 全身状况可以耐受强烈治疗，患者依从性好。2、 其他建议不同的肿瘤酌情使用不同的预处理化疗方案，或者应用化疗联合TBI。不同干细胞来源的移植差别不显著。其他并发症的处理参考血液病的造血干细胞移植治疗。3、 其他如：各种骨髓增殖性疾病等，建议常规治疗效果不理想的高危组患者或疾病进展期、终末期患者行造血干细胞移植治疗。应严格掌握这类患者的移植适应症。二、 非恶性血液病（一） 移植适应症及时机1、 再生障

9、碍性贫血（AA）（1） 重型再生障碍性贫血（SAA）；或非重型再障，但为输血依赖者；（2） 经ATG为主的强化免疫抑制治疗（IST）无效者；（3） 有HLA相合同胞供体或无关供体；（4） 年龄40岁；（5） 无移植禁忌症。SAA患者如有HLA相合同胞供体，同胞异基因移植可做为一线治疗；如无HLA相合同胞供体，可在IST失败时再选择HLA相合无关供体移植或脐血移植。2、 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）常规治疗无效，为输血依赖性者；年龄40岁，在HLA相合同胞通体或无关供体；无移植禁忌症者。3、 先天性再生障碍性贫血（范可尼贫血，Fanconi Anemia）输血依赖者，年龄16岁，有HLA相

10、合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。4、 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血、海洋性贫血）输血依赖者，年龄16岁，有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。5、 异常血红蛋白病输血依赖者，年龄16岁，有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。6、 先天性免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID），Wiskott-Aldrich综合征等；有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。7、 代谢产物贮积性疾病高雪氏病：有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。8、 溶酶体病Lasch-Nyhan综合征：有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。（二）

11、 预处理1、 AA推荐应用以氟达拉滨/CTX为主的RIC预处理或经典的BU/CY预处理。其它预处理方案（EBMT推荐）：CY方案；CY/ATG方案。2、 Fanconi贫血推荐应用经典的BU/CY联合氟达拉滨的预处理。3、 地中海贫血推荐应用经典的BU/CY预处理。（三） 造血干细胞来源及数量1、 AA：HLA相合同胞供体首选骨髓，次选动员的外周血干细胞，回输CD34+细胞数应2106/kg（受者体重）；HLA相合无关供体如有条件，亦应首选骨髓，次选外周血干细胞，回输CD34+细胞数应3106/kg（受者体重）；单份脐带血如为HLA5-6/6相合，且有核细胞总数（TNC）4.0107/kg（受

12、者体重），也可选用。2、 其它：可参考AA。【常见并发症】一、 移植物抗宿主病（一） 急性GVHD1、 临床表现（1） 皮肤：皮肤最早和最常累及。表现为手掌和脚掌的斑丘疹，是aGVHD发生的标志，伴有搔痒和/或疼痛，然后皮疹范围扩大，可以累及全身。严重者皮肤显著充血，类似阳光灼伤样改变，皮肤疼痛，甚至表皮坏死、皮肤剥脱和水疱形成，严重者发生皮肤广泛大泡性表皮松解坏死。也有小部分患者皮疹面积小，不进展加重，无需治疗可自行消退。（2） 肝脏：主要是肝胆管系统，常见为胆汁淤积性肝病，伴有或不伴有黄疸，转氨酶的升高是非特异性改变。由aGVHD引起的肝功能衰竭和肝性脑病少见，由于aGVHD时小肠粘膜蛋白

13、渗漏和负氮平衡，可出现低蛋白血症。肝脏活检显示肝胆管损害，是aGVHD的特征性改变。（3） 胃肠道：肠道aGVHD常在皮肤aGVHD出现后一至数周内发生，最常见的表现为腹泻，常为墨绿色水样便，严重者为血水样便，伴腹部痉挛性疼痛、恶心、呕吐、厌食，严重者可累及整个消化道。小肠远端和结肠的aGVHD症状包括大量腹泻、肠道出血、腹部痉挛性疼痛和肠梗阻，腹泻外观为黄绿色水性粘液与脱落的细胞混和，口服止泻剂无效。钡餐检查可见粘膜下层水肿，排空加速，结肠袋皱襞消失。（4） 眼部：眼睛受损可发生在移植后50天内，包括畏光、结膜出血、伪膜形成和兔眼。2、 诊断、鉴别诊断和分级（1） 皮疹：要排除药物性皮疹和病

14、毒感染，C反应蛋白、病毒学检查和皮肤活检有助于鉴别。皮肤aGVHDC反应蛋白低，皮肤基底细胞空泡形成，表皮细胞单个细胞坏死等，典型的皮疹分布及表现即可确诊。对于可疑药物过敏者停药期间皮疹无减轻，病毒检查阴性者，支持aGVHD的诊断，但也有部分aGVHD并发病毒感染。（2） 腹痛、腹泻、恶心：药物毒副作用、病毒感染和GVHD都可以引起，需做消化道内窥镜检查以及病毒检查。（3） 黄疸、肝酶增高：可见于药物、溶血、病毒性肝炎、VOD及GVHD。肝脏活检见单个细胞坏死、肝细胞/肝内胆管损害并存，提示GVHD。如有肝肿大，肝脏丰盈度、柔韧度增加，谷草转氨酶、谷丙转氨酶增高，肝活检时血液外渗，腹水则支持V

15、OD。肝脏的aGVHD的临床诊断是比较困难的，肝脏活检显示肝胆管损害，是aGVHD的特征性改变。肝脏的aGVHD需要与下列疾病鉴别：肝静脉阻塞病（VOD）、感染以及药物毒性。由于环孢素A所导致的肝脏毒性可引起孤立性高胆红素血症，药物调整后症状可改善。aGVHD的严重度分级是以器官受累类型和临床征象确定的。推荐采用西雅图Glucksberg分级系统或国际骨髓抑制登记处（IBMTR）的积分法。3、 预防尽量选用HLA相匹配的供者；移植物的体外处理，如去T细胞移植；移植前后采用免疫抑制剂，如经典的CsA联合短程MTX；无菌环境的保护合适的预处理以减轻粘膜屏障的破坏等。4、 治疗一线治疗：甲基强的松龙是aGVHD治疗的首选药物，剂量为2mg/kg/d，联合CsA，治疗2周，有效后逐渐减量。aGVHD对一线治疗的反应对预后的判断具有重要的意义。治疗失败包括：3天后疾病进展；治疗7天病情无改善；治疗14天无完全反应。二线治疗：包括联合他克莫司，替换CsA、MMF；高剂量的甲基强的松龙，520mg/kg；单克隆抗体，如OKT3，抗IL-2受体、抗TNF-；