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1、美沙拉嗪的合成赵娟 201040184 李舒咏 201040164 封培兰 201040167黄婉苏201040166梁夏芳201040183、药物概述1、英文名：Mesa amine , 5-Amino Salicylic Acid. 别名：美沙拉嗪，马 沙拉嗪。化学名：5-氨基水杨酸(5-ASA), SASP是治疗溃疡性结肠炎的活性成分。2、结构式：3、分子式： C7H7NO34、分子量： 1535、CAS 号： 89-57-66、性状：灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。 微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。7、熔点(C)： 280(279C-281C)分解,8
2、、药理作用：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的 前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制 作用。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。 用于溃疡性结肠炎、溃疡性直 肠炎和克罗恩病(Crohns Disease)。9、注意事项：对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。肝肾功 能不全者慎用 ；妊娠及哺乳期妇女慎用 ；两岁以下儿童不宜用 。 与氰 钻胺片(VitB12片)同有，将影响氰钻胺片的吸收。服药时要整粒囫 囵吞服，绝不 可嚼碎或压碎。10 、 不良反应：可能出现 轻度的胃部不适。 偶有恶心、头痛、头晕等。11,、禁忌症：对水杨酸类药物及本品的赋形
3、剂过敏者忌用。二、实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理Hnnn四、实验主要仪器和试剂及其物理常数1、仪器仪器名称数量/个仪器名称数量/个冷凝管1电热套1温度计1烧杯1恒压滴液漏斗1抽滤瓶1三颈瓶（100ml）1布氏漏斗1集热式磁力搅拌器1导气管1量筒12、试剂主要实验试剂及规格：原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸CP14g0.12浓硝酸CP12ml0.295.8冰醋酸CP3ml0.051保险粉CP1.5g0.0090.77盐酸CP3.4ml0.0881.76锌粉CP7.5g0.1152.3试剂物理性质名称分子式分子量熔点。C相对密度沸点C水杨酸CH
4、O76313816014.4211冰醋酸CHO24260.5.16.61.04921175-硝基水杨酸C7H5O5N183.12233-2351.653-硝基水杨酸CHON755183.123.5-硝基水杨酸C7H4N207228.12浓硝酸HNO3631.4-83连二亚硫酸钠Na S O2 24182300五、本次实验方法和步骤1、流程图1)5硝基羟基 苯甲酸的合成水杨酸0 加0ml 冰醋酸I .im)i(酸708D搅拌勺反应液升温滴加剩余浓稍冷V倒入0冰水中30min抽滤，水洗涤加热至沸5min滤液I3oom中趁热扌由粗品水浴冷却至室温，抽滤淡黄色结硝基羟基苯甲酸（2）胺基基苯甲酸（美 沙
5、拉嗪）的合成羽5尬、90C反应匚1升温至A每间5m交替加入32- 羟基苯8酸.044m0分 次加入）和锌粉76m 分3次加入）攵浓盐6mi;5c0.038保险扌1.5g加0m：l： 室温搅拌,滤液 过滤20硫酸调节pH=2析出固体粗品A（反应液90C以上反应1h用0氢氧化钠调少量活性炭，加热至全尹母液用适量氨水（纱滴）调节PH=3干固体8om、3.2浓盐酸2、实验方法和步骤（1）、 5-硝基-2-羟基苯甲酸的合成在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的 100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g （O.lmol）、水30ml及冰醋酸3ml,电磁搅 拌下升温至50C时滴加1
6、-2滴浓硝酸，继续升温至70C时，缓慢滴加剩余的浓 硝酸（总的浓硝酸用量12ml）,保持反应温度在7080C，滴毕，在7080C条 件下搅拌反应lh。反应结束，稍冷，倒入50ml冰水中，静置30min。抽滤，用 适量水洗涤，得粗品，将粗品加入到300ml水中加热至沸5min，趁热抽滤，滤 液水浴冷却至室温，抽滤，得淡黄色结晶11.2g （60%），mp. 227230C。【1】（2）、 5-胺基 2-羟基苯甲酸（美沙拉嗪）的合成在反应瓶中加入水45ml,升温至60C,加入浓盐酸6ml,锌粉2.5g （0.038mol）, 加热至90C并每间隔5min交替加入5-硝基-2-羟基苯甲酸8g （0.
7、044mol，分4 次加入）和锌粉5g （0.076mol,分3次加入），加毕，继续保持90C以上反应 lh。反应结束加水20ml，冷却至65C后，用20%氢氧化钠调节pH=10,过滤，适 量水洗，合并滤液和洗液，转移至烧杯中，加入保险粉1.5g，室温搅拌，过滤， 滤液用20%硫酸调节pH=2，析出固体得粗品。将粗品置于250ml烧杯中，加入 80ml 水和 3.2ml 浓盐酸，加热至全溶后再加入少量活性炭，趁热抽滤，母液用 适量氨水（约2-3滴）调节pH=3，析出固体，水洗干燥得精品4.1g （60%） mp.274275C。【2】OHWOH1硝基水杨酸还原法3间硝基苯甲酸电解还原法2苯偶氮
8、水杨酸还原法COOHOC六、其他合成线路和方法改进亲电芳香取代反应，并脱去一分子的氢离子，即:HOOCH0+ NOHOOCno2H0N02+ H+路线（2）生产出的产品质量较好，但是起始原料应用了苯胺和亚硝酸钠，废水 处理要求较高；合成反应中应用了大量的盐酸，对设备腐蚀严重，设备损耗较大 【3】七、问题和讨论 1、写出硝化反应的机理。答：芳香族化合物硝化的反应机理为：硝酸的一OH基被质子化，接着被脱水剂N0+）中间体，最后和苯环行2脱去一分子的水形成硝酰正离子（nitronium ion.2、加热溶解 5-硝基-2-羟基苯甲酸的粗品的目的是什么？答： 3-硝基水杨酸易溶于热水， 5-硝基水杨酸
9、不溶。所以可以借此分离。3、水杨酸能硝化反应生成5-硝基水杨酸吗？为什么只在第5个C上硝化而其它 苯环上的 C 上的 H 不被取代呢？4、水杨酸类抗炎药的构效关系。丿水杨酸阴离子是活性必要结构琴酸性降低，保持镇痛活性，抗炎活性降低。置换竣基成酚耗基可以影响疗效和性m丿竣基与耗基处于邻位时 有活性；而处于间、对 I位时活性消失。J5、为什么要控制反应温度？反应温度大于70C时，会有棕色NO2气体产生，所得产品呈浅褐色，生成其它杂质 ， 影响产品质量 。因此需注意严格控制反应温度。6、使用混酸有什么优点？7、如何去掉副产物3-硝基水杨酸？5-硝基水杨酸和其副产物3-硝基水杨酸在热水中溶解度方面存在
10、明显差异： 5一硝基水杨酸在热水中几乎不溶；3硝基水杨酸在热水中极易溶解因此采用 沸水对两个硝化产物进行分离：5-硝基水杨酸可作为热滤中的固体部分滤出得 到；3-硝基水杨酸可通过将热滤中的液体部分冷却后再次水重结晶而制得。8、在 5-硝基水杨酸的制备中，冰醋酸的起到什么作用？冰醋酸是很好的有机溶剂，提供反应所需环境，使硝化反应的进行缓慢。9.加水 150ml 加热至沸腾的目的答：反应过程中除了有 5-硝基水杨酸生成外，还有 3-硝基水杨酸生成，而 3-硝 基水杨酸易溶于热水， 5-硝基水杨酸不溶。所以可以借此分离。八、注意事项1、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制
11、加 热，以保持反应温度在7080C为宜，否则会有二氧化氮气体生成。2、热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。过滤速度应可能快，以避免产物在 漏斗上析出。3、水杨酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水冲洗。4、由于Na2S204+2H20+02-2NaHS04+2H加热或接触明火会引起燃烧（自燃点 250C），与水接触能放出大量的热和易燃的氢和硫化氢气体而引起剧烈燃烧， 遇氧化剂，少量水或吸收潮湿空气，能发热，引起冒黄烟燃烧，甚至爆炸。连二 亚硫酸钠有毒，对眼睛、呼吸道黏膜有刺激性，所以在还原反应操作时要注意。5、利用 5-硝基水杨酸在冷水与热水中溶解度相差大性质，选用水做溶剂进行重 结晶。附注1
12、、连二亚硫酸钠称保险粉或次亚硫酸钠，为活性强碱还原剂，有机物上还原含氮基团如： 硝基，亚硝基，羟胺基，偶氮基为氨基，并能还原醌为相应的酚。有不稳定性，在空气中氧 化，在受热、水溶液中能分解，在酸性水溶液中迅速分解失效；连二亚硫酸钠还原时，本身 可能生成亚硫酸氢钠和硫酸氢钠，水解产生的硫酸氢钠与氨基物作用生成氨基磺酸钠，为硝 基还原时的副产物，但加入碱或过量的连二亚硫酸钠可以防止此副反应，而生成的氨基磺酸 钠水解后又可以提高氨基物产量。2、硝化反应注意：A)反应温度影响：适当温度，反应速率会升高因为作用物与产物在酸 中溶解度大，溶液粘度降低，易扩散，均有利硝化进行。温度太高时，易发生氧化、断键，
13、 多硝基化，其它副反应发生的机率升高。B)搅拌影响：大量热与硫酸稀释热生成，加之混 酸的热容量较小，局部热大量聚集，使局部热升高。故应控制温度，搅拌速度。3、水杨酸：英文名称(salicylic acid;SA )、其他名称(邻羟基苯甲酸) 外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。分子式：c7h6o3763溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。水中溶解度：0.22(g/100ml)化学性质：常温下稳定。急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。具有部分酸的通性。 保险粉：连二亚硫酸钠CAS No.: 7775-14-6有含结晶水(Na2S2O4.2H2O)和不含结晶 水(Na2S2O4)两种。前者为白色细粒结晶，后者为淡黄色粉末。相对密度2.3-2.4，赤 热时分解，能溶于冷水，在热水中分解，不溶于乙醇，其水溶液性质不安定，有极强 的还原性，属于强还原剂。九、参考文献【1】刘红春美沙拉嗪的制备袖珍消化系统用药手册2000. 87【2】陈邦锻美沙拉嗪的合成改进华中科技大学学报2002 4 164【3】马英 美沙拉嗪的合成 药物化学2007
