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1、SIRT1基因调控与胰岛素抵抗的关系研究进展【关键词】 胰岛素抵抗；2型糖尿病；SIRT1；信号传导胰岛素抵抗（IR）和持续高胰岛素血症成为2型糖尿病(T2DM)的显著标志，糖类和脂类代谢途径的异常调节将改变细胞内环境和系统代谢水平，使细胞对激素和营养信号的依赖性加强。慢性炎症和慢性氧化应激导致的自由基产物额外增加了这些疾病的复杂病理过程。 去乙酰化酶（SIRT1）参与糖代谢和胰岛素分泌过程，SIRT1基因沉默或蛋白抑制导致SIRT1下调可以诱导IR，增加SIRT1的表达尤其是在IR的情况下，可以促进胰岛素的敏感性，白藜芦醇（2.5 mg/kg/d）作为SIRT1的激活剂可以在体外条件下增强胰
2、岛素敏感性和在整体条件下减少喂饲高脂肪引起的IR，寻找SIRT1改善IR的路径是解决IR和T2DM的关键1，肝脏SIRT1基因敲除或应用SIRT1的抑制剂破坏SIRT1活性，增加环腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）活性调节转导子（TORC）2活性，葡萄糖输出增加，而暴露在SIRT1促进剂时，则可以减少葡萄糖输出2。 最近的假设提出，增加细胞间的脂质水平和降低脂肪酸在组织如肝脏和骨骼肌细胞的线粒体呼吸链 氧化可能诱导IR和T2DM,这个代谢缺陷可以导致非酒精性脂肪肝疾病。当前胃蛋白酶原C（PGC）1/SIRT1在脂质和葡萄糖代谢的双重效果比较，难以预测两者在糖尿病中的药理活性究竟如何，在正常胰岛
3、素敏感状态，激素能够有效抑制PGC1葡萄糖异生基因的活性，导致小鼠应用白藜芦醇增加胰岛素的敏感性和保持小鼠体内正常血糖水平相一致，可以使小鼠在几种组织中线粒体功能供应以及与增长寿命相关基因的其他代谢发生改变3。 在SIRT1基因敲除和能量限制时，SIRT1转基因后也可以直接增高胰岛素的敏感性4,在下丘脑，SIRT1与PGC1可能与控制饮食有着直接关系,但目前机理尚不可知。在细胞系通过siRNA作用减少SIRT1的表达，提高了解耦联蛋白（UCP）2水平使胰岛素分泌水平下降。葡萄糖刺激后，UCP2上调与细胞无法增加ATP水平有关。通过减少SIRT1，细胞内UCP2的敲除恢复了胰岛素分泌的能力，表明
4、UCP2导致受葡萄糖刺激的胰岛素分泌的缺陷,SIRT1基因敲除鼠呈现构成性高UCP2表达,结果表明，SIRT1在细胞调节UCP2来影响胰岛素分泌是一个重要的信号传导途径5，缺少SIRT1的细胞不对葡萄糖的波动产生反应，在其他组织的氧化应激状态下释放胰岛素，保护了SIRT1对PGC1的有效作用。 SIRT1在棕色脂肪细胞中通过增加非耦联呼吸作用为治疗代谢性疾病提供了可行性，棕色脂肪产热活性靶向性治疗的可行性将是一个新的转折6，因此，鉴别其他基因和PGC1/SIRT1复合物的上游和下游信号，可提供关于这些疾病的全新的观点7。白藜芦醇作为SIRT1的激活剂，在低等生物和小鼠高脂肪饮食的能量限制模拟抗
5、衰老的作用中具有改善IR的作用，增加线粒体的含量和延长生命。但一些效果比白藜芦醇作用要强1 000倍但化学结构可能完全不相关的小分子物质得到鉴别，这些化合物能够与SIRT1的底物复合物变构区域的催化结构域的氨基酸残基结合，并且对于乙酰化的底物具有较低米氏常数，这些化合物可以改善胰岛素的敏感性，降低血中的葡萄糖和增加线粒体含量。用大鼠高胰岛素血症的血箝实验研究显示，SIRT1的激活剂能够改善全身血糖的内环境平衡和脂肪组织、骨骼肌和肝脏中胰岛素敏感性,因此，SIRT1的激活作用可能成为全新的有关衰老和IR方面疾病的治疗途径8，9。 Ota 等发现新型磷酸二酯酶3（PDE3）抑制剂西洛他唑（Cilo
6、stazol）可以通过cAMP/蛋白激酶A（PKA）和胰岛素原（PI）3K/苏氨酸激酶（Akt）依赖途径诱导eNOS的1177位丝氨酸残基磷酸化从而激活eNOS，导致NO( nitric oxide)产生增加。NO可以增强SIRT1 mRNA 和蛋白的表达，然而这种分子机制仍然还不清楚，且SIRT1依次可以通过在钙调蛋白残基上496和506位氨基酸的去乙酰化激活eNOS酶导致NO的产生。NO能够在白色脂肪组织中激活 SIRT1促进子，进行能量限制和食物营养，从而延长生命,诱导eNOS 表达增加，依次包括线粒体的生成和SIRT1的表达10；而且 在SIRT1 乙酰化酶和激活eNOS酶的两个信号传
7、导途径中，存在着一种正反馈的分子机制，在内皮细胞功能异常情况下，NO受到限制时，通过小分子激活SIRT1可以帮助eNOS活性的重新建立11。高浓度胰岛素长期刺激细胞可以导致PI3K/Akt/eNOS 轴的反应性下调，在持续的高胰岛素血症引起的胰岛素信号的损伤潜在地决定了IR状态12，胰岛素利用率降低也预示着IR的出现，IR可以使IRS和 Akt蛋白磷酸化减少，从而使eNOS的活性降低13。结果证实，NO的产生减少与PI3KPKB和eNOS mRNA表达的减少有着直接的关系，在IR和糖尿病呈明显的相关性14。 激活过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）可以保护T2DM鼠心脏免受损伤，这种机制也和
8、通过PI3K/Akt途径产生NO的机制有关。选择性内皮IR能充分诱导NO生物利用性减少15。研究发现，能量限制312个月可以诱导成年小鼠内皮细胞NO产生和cGMP形成、氧的消耗增加和ATP线粒体的生成，同时也增强了SIRT1的表达，这个效应伴随着eNOS无效突变体的形成而明显减弱，因此，在NO和SIRT1表达过程中起着非常关键作用10，eNOS缺乏时野生小鼠的肌细胞葡萄糖吸收降低到40%以下，表明在胰岛素信号途径中，eNOS对IR的影响是非常重要的16，另外，eNOS缺失也直接改变脂质代谢，在eNOS基因敲除小鼠体内，自由脂肪酸和葡萄糖之间的底物竞争可能也加重了胰岛素的进一步抵抗，导致高血压、
9、代谢性IR和高脂血症，eNOS的缺失代表着一种候选的与代谢性疾病相关的机制。PI3K抑制剂可以使胰岛素诱导的eNOS基因表达减少,胰岛素可以通过PI3K介导，调节eNOS的表达，在IR途径中PKC的激活能够抑制PI3K激酶活性和抑制eNOS的表达导致内皮细胞功能异常，然而在eNOS激活和SIRT1调节过程中，在T2DM和IR方面很少见到详细的文章发表。 磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作为代谢的开关在各种细胞类型中均起到代谢调节作用，AMPK可以在不同的生理和病理状态下被激活，例如：锻炼、缺氧和能量删除，从而改变AMP/ATP的比例。AMPK一旦被激活，就可以打开ATP途径，促使其消耗,A
10、MPK可以迅速激活eNOS,AMPK也可以被5氨基咪唑4氨甲酰核糖核苷或羰基氰化物氯酚腙激活导致eNOS活性增加,AMPK的激活需要LKB1在亚单位上乙酰化以及在172位上的苏氨酸磷酸化，AMP/ATP的比例能够更好地说明LKB1的作用，PI3K特异性抑制剂 wortmannin和LY 294002可以完全阻止eNOS的 Ser1179磷酸化，说明PI3K/Akt是eNOS激活的关键信号。 关于高糖条件下如何调节胰岛细胞eNOS以及对SIRT1基因表达的影响，高糖可以减低内皮细胞eNOS、FOXO1和Akt的磷酸化和NO的生成17。 于FOXO1蛋白，SIRT1可以正向和反相进行调节靶基因，但
11、调节机制仍然不是很清楚。胰岛细胞与下丘脑神经细胞组成了一组对系统性葡萄糖水平非常敏感的细胞感受器，很低的葡萄糖水平将刺激细胞分泌胰岛素入血。虽然初步的研究显示，过度的PGC1表达与胰岛素减少有关系，但PGC1在细胞中的作用目前所知甚少，PGC1基因敲除的研究进一步证实了这一结论，这对于在胰岛素分泌过程中线粒体代谢以及ATP水平的相关性是非常重要的，另一方面，SIRT1通过PPAR介导的UPC2蛋白的抑制和改变细胞ATP的浓度来促进胰岛素的分泌,与骨骼肌细胞一样，缺少SIRT1的细胞并不完全对葡萄糖的波动产生反应，从而释放胰岛素，在氧化应激状态下，在其他组织中，对PGC1和SIRT1给予有效的保
12、护，是否在维护细胞数量上发挥作用，同样是一个非常有意义的课题。二甲双胍可以激活AMPK，用二甲双胍治疗C57BL6鼠，能明显增加AMPK和上游激酶LKB1。使用药物和遗传性抑制剂发现， cSrc/PI3K的激活可能会产生代谢产物通过LKB1复合物进入细胞内促进AMPK活化的分子18,AMPK的激活作用可能和剧烈锻炼导致胰岛素敏感性增加有关，导致这个效果的机制至今仍不清楚。 用烟酰胺抑制内源性SIRT1的活性会增加乙酰基赖氨酸eNOS,反之，用白藜芦醇刺激内源性SIRT1的活性将减少赖氨酸残基上的eNOS的乙酰化作用，SIRT1以NAD依赖方式可以使乙酰化的eNOS去乙酰化，随着SIRT1的核转
13、运增加，细胞抵抗凋亡的能力增强，SIRT1的核与质穿梭呈现了一个新的机制。SIRT1核与质穿梭的修饰迎合了它的核转运，可能为氧化应激相关性疾病提供了新的治疗方法。NAD/NADH可以调节胰腺的SIRT1活性，饥饿鼠的NAD/NADH比例比喂饲的控制组更低，NAD/NADH比例降低在其他的生物体也显示了Sir2的活性下调19，有趣的是，SIRT1的活性随着动物变老而减少，这可能是由于全身性NAD生物合成下降的结果,这些提供了SIRT1活性年龄依赖性调节，且组织中全身性NAD生物合成和SIRT1活性的增强（如细胞）对于和年龄有关的代谢性疾病来说可能是一个有效的治疗措施,如T2DM20，然而SIRT
14、1的水平如何得到调节，除了受到蛋白降解控制，它的翻译水平如何调控到目前为止尚不得而知。 综上所述，SIRT1参与基因转录、能量代谢以及细胞衰老过程的调节，促进脂质动员与肝脏糖异生，还可以在一定程度上调控胰岛细胞的胰岛素分泌功能。然而针对不同组织或细胞eNOS和SIRT1基因表达情况是否一致，eNOS和SIRT1基因表达的调控规律，以及此时NAD+/NADH的变化规律，仍没有系统地报道。在这种变化过程中，胰岛细胞的生理状态如何？解除胰岛素抵抗的情况如何？客观的评价指标是什么？细胞增殖以及细胞对葡萄糖和脂质代谢和胰岛素敏感性如何改变？细胞线粒体能量代谢情况以及线粒体数量的变化规律等均没有详细的研究
15、。【参考文献】 1 Sun C，Zhang F，Ge X,et al.SIRT1 improves insulin sensitivity under insulinresistant conditions by repressing PTP1BJ.Cell Metabolism，2007；6（4）：30719.2 Liu Y，Dentin R，Chen D,et al.A fasting inducible switch modulates gluconeogenesis via activator/coactivator exchangeJ.Nature，2008；456(7219):26
16、973.3 Lagouge M，Argmann C，GerhartHines Z,et al.Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC1alphaJ.Cell，2006；127(6):110922.4 Bordone L，Cohen D，Robinson A,et al.SIRT1 transgenic mice show phenotypes resembling calorie restrictionJ.Aging Ce
