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1、表观遗传学对基因表达的调控及其机制生物遗传信息表达正确与否，既受控于DNA序列，又受制于表观遗传 学信息。表观遗传学主要通过DNA修饰、蛋白质修饰与非编码RNA调 控3个层面上调控基因表达。1 DNA 甲基化(DNA methylation )甲基化是指生物分子在特定的酶系统催化下加上甲基(-CH3)的生物化学反应，是普遍存在原核生物和真核生物中的 DNA修饰作用。甲基 化没有改变基因序列，但对基因表达起调控作用。在哺乳动物DNA分 子中，甲基化一般发生在胞嘧啶(C)碱基上。在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferasesQNMTs )催化下，甲基从 S-腺苷甲硫氨酸(S-ad
2、enosylmethione )转移至胞嘧啶5位上，形成5-甲基胞嘧啶(m5C。在发生甲基化的胞嘧啶后通常紧跟着一个鸟嘌呤( G碱基。 因此，通常称胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤或CpG的甲基化。在基因组中富 含CpG位点的区域称为 CpG岛(CpG islands )，人基因组序列约有 29,000 CpG岛，约60%勺人基因与 CpG岛关联。CpG岛通常与基因表 达的启动序列区域(promoter regio ns )相关，CpG是否甲基化在基 因表达中起重要作用。一般说来，DNA甲基化能关闭某些基因的活性， 去甲基化则可诱导基因的重新活化和表达。 脊椎动物基因的甲基化状 态有三种：(1)高度甲基化
3、状态，如女性两条X染色体中的一条处于 失活状态；(2)持续的低甲基化状态，如细胞存活所需的一直处于活 性转录状态的管家基因；(3)去甲基化状态，如生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下， 原先处于甲基化状态的基因， 也可以被诱 导去除甲基化，而出现转录活性。健康人基因组中，CpG岛中的CpG位点通常是处于非甲基化状态，而在CpG岛外的CpG位点则通常是甲 基化的。这种甲基化的形式在细胞分裂的过程中能够稳定的保留。 当 肿瘤发生时，抑癌基因CpG岛以外的CpG序列非甲基化程度增加，而 CpG岛中的CpG则呈高度甲基化状态，以致于染色体螺旋程度增加及 抑癌基因表达的丢失。DNA甲基化不仅影响细胞
4、基因的表达，而且这 种影响还可随细胞分裂而遗传并持续下去。哺乳动物一生中DNA甲基化水平经历 2 次显著变化， 第一次发生在受精卵最初几次卵裂中， 去 甲基化酶清除了 DNA分子上几乎所有从亲代遗传来的甲基化标志； 第 二次发生在胚胎植入子宫时， 一种新的甲基化遍布整个基因组， 甲基 化酶使DNA重新建立一个新的甲基化模式。细胞内新的甲基化模式一 旦建成，即可通过甲基化以“甲基化维持”的形式将新的 DNA甲基化 传递给所有子细胞DNA分子。2 组蛋白修饰( histone modification)组蛋白是一类小分子碱性蛋白质， 作为真核生物染色体的基本结构蛋 白质。组蛋白的共价修饰包括赖氨酸
5、残基乙酰化、 丝氨酸残基和苏氨 酸残基的磷酸化、谷氨酸残基的 ADP核糖基化、赖氨酸残基的泛素 化与类泛素化(sumolyation )、赖氨酸残基和精氨酸残基的甲基化等。 赖氨酸残基的 -氨基可形成一甲基化、二甲基化或三甲基化物，精氨 酸残基可形成一甲基化或二甲基化物。这些修饰成为组蛋白印记( histone imprints )，现在也称为“组蛋白密码” (histone code)。 组蛋白密码可被一系列特定的蛋白质所识别， 并将其转译成一种特定 的染色质状态， 以实现对特定基因表达的调节， 扩大了遗传密码的信 息储存量。3 染色质重塑( chromatin remodeling )真核
6、生物染色质是一切遗传学过程的物质基础， 染色质构型局部和整 体的动态改变， 是基因功能调控的关键因素。 染色质的基本结构单位 是核小体(nucleosome)，每个核小体是由5种组蛋白和 DNA链200bp 组成，其核心颗粒是由H2A H2B H3和H4四种组蛋白各两个分子的 八聚体和绕1.8圈的147bp组成。当DNA绕到两圈时，约用165bp, 并结合上一个 H1 组蛋白分子。染色质重塑是指染色质位置和结构的 变化，主要涉及核小体的置换或重新排列， 改变了核小体在基因启动 序列区域的排列， 增加了基因转录装置和启动序列的可接近性。 染色 质重塑与组蛋白N端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白H
7、3和H4的 修饰。通过修饰直接影响核小体的结构，并为其他蛋白质提供了与 DNA乍用的结合位点。染色质重塑修饰方式主要包括两种：一种是含 有组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰；另一种是依赖ATP水解释放能量解开组蛋白与DNA的结合，使转录得以进行。通常，DNA甲基化与染色质的压缩状态、DNA的不可接近性，以及与 基因沉默(gene silencing )状态相关；而DNA去甲基化、组蛋白的 乙酰化和染色质去压缩状态， 则与转录的启动、 基因活化和行使功能有关。这意味着，不改变基因结构，而改变基因转录的微环境条件就 可以令其沉默，或使其激活4非编码微小 RNA( MicroRNA, miRNA的调节长期认为RNA仅仅从DNA获取遗传信息，并将信息转换成蛋白质。上 世纪九十年代初期发现2128个核苷酸的miRNA能抑制植物基因表 达。随后又发现 双链RNA(dsRNA注入线虫能诱导基因表达沉默。这种现象称为 RNA干扰(RNA interferenee, RNAi )，利用 dsRNA使 目的基因沉默的技术即为RNA干扰技术(RNAi技术)。现在认为，哺 乳动物体内非编码的miRNA分子能通过染色质构建、RNA编辑、转录 与剪接、RNA的稳定、翻译等多水平调控基因的表达。
