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1、20130105期栏化药药物评价 临床安全性和有效性评价 目治疗抑郁症药物临床试验设计中的一般考虑杨焕郑冬瑞赵德恒杨志敏部化药临床一部 门正文 内 容抑郁症（depression）是一种最常见的心境障碍，表现为单次或反复发作，病程 迁延。终身患病率大约为15%，在女性中可能高达25%。约3/4的患者有终生复 发的风险，发作间歇期有不同程度的残留症状。其主要临床特征为显著而持久 的心境低落，可伴有焦虑和运动性激越，严重者可出现精神病性症状、木僵、 自杀行为等。因此抑郁症可引起明显的心理社会功能障碍和个体精神高度紧张, 其发病率和死亡率均高（自杀风险相当大）。它有慢性化趋势，其复燃（relapse
2、）和复发（recurrence）很常见。欧洲药品监督管理局人用药品委员 会（EMA）曾于2002年发布了治疗抑郁症药物临床试验的指导原则，并于2011 年11月进行了更新。参考更新的指导原则，结合国情，在与相关领域的临床专 家和统计学专家进行充分讨论后，提出治疗抑郁症药物临床试验设计中的一般 考虑原则。治疗抑郁症药物的临床试验除了要遵循药物临床试验的一般规律以 外，还要考虑到疾病和药物自身所具有的特点及其对临床试验的影响。因此， 还应同时参考sfda发布的临床相关指导原则和ICH指导原则。本部分阐述了治 疗抑郁症药物进行临床研究的总体考虑、试验设计、统计分析和数据管理、特 殊考虑和特殊人群临床
3、研究等内容，为注册申请人研发创新药物提供参考。1. 临床研究总体考虑目前抗抑郁药物（antidepressants）包括经典抗抑郁药和新 型抗抑郁药两大类。经典抗抑郁药主要指杂环类（HCAs），包括三环类（TCAs）和四环类。新型抗抑郁药按作用机制划分为如下几类：选择性5-羟色 胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性5-HT及去甲肾上腺素（NE）再摄 取抑制剂（SNRIs）； NE及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）；选择性NE再 摄取抑制剂（NRIs）； 5-HT拮抗剂和再摄取抑制剂（SARIs）； NE和多巴胺（DA）再摄取抑制剂（NDRIs）；选择性5-HT再摄取激活剂（
4、SSRAs）；可逆性 单胺氧化酶抑制剂（rMAOIs）等。经典抗抑郁药尽管抗抑郁疗效肯定，但其安 全性颇受质疑，尤其在过量服用时致死率较高。而新型抗抑郁药则在疗效和安 全性上均获肯定，且大多药物每日一次的给药方案及初始剂量等于治疗剂量的 优势更使其成为目前一线抗抑郁药物。目前抑郁症有多种治疗选择，即使患者 严格遵从医嘱、使用适合剂量和服药时间足够长，仍有近三分之一的患者未达 到完全缓解（疗效不充分），近20%患者无效。加之抑郁症具有高发病率、高 复发率、高自杀风险的特点，所以仍需研发疗效更好（例如起效更快、有效率 和缓解率更高）和安全性更高的治疗抑郁症新型药物，以进一步提高缓解率及 降低复燃、
5、复发和自杀风险。抑郁症治疗的主要目标是达到临床痊愈 （recovery）:抑郁症状完全消失，社会功能恢复良好，且至少持续6个月。已 有证据表明，未经充分治疗的抑郁症患者会出现抑郁发作更频繁，并且严重程 度加重的趋势。因此，研发理想的抗抑郁药物不仅关注治疗急性期症状和发作 期间的维持疗效（预防复燃），还能预防新的发作（预防复发）。鼓励申请人 的新药研发目标不应局限于抑郁发作的急性期治疗和维持，还应为预防复发的 目标提供临床数据。1.1临床试验的设计药物临床试验是抗抑郁新药研发中的 一个重要环节，同样包括人体耐受性、药代动力学、药物相互作用、人体药效 学、剂量效应探索性研究、疗效确证研究等内容，也
6、可按照临床研究进程分为 I、II、III、W期等几个阶段。每项临床试验实施前须根据已知的抗抑郁药物 特性而制定临床研究计划，同时也需考虑抑郁症的疾病特点，例如有明显自杀 倾向者一般不宜纳入临床试验。理想的抑郁症全程治疗，包括急性期治疗、巩 固期治疗和维持期治疗，旨在控制症状和预防复燃/复发。一般急性期治疗推 荐6-8周，巩固期治疗推荐6个月。目前，预防复发的临床试验尚未成为申请 “治疗抑郁症”适应症的强制要求。如果拟要申请“预防抑郁症复发”的适应 症，则必须进行专门的临床研究。对急性期疗效的持续作用必须通过至少一项 为期6个月的随机撤药试验（randomised withdrawal desi
7、gn）或一项为期6 个月扩展试验（extension studies）予以证明。还要进行有效/缓解的病例数 分析，并充分论证其临床意义。原则上，治疗抑郁症的临床试验以主观疗效指 标为主要评价终点，其疗效评价受试验质量、测量方法、受试人群的影响较 大，难以确定在本次试验样本中阳性对照是否仍然保持原有的效应，此类药物 的临床试验不宜采用非劣效设计。因此，为确证和评价抗抑郁新药的疗效，必 须进行随机、双盲、安慰剂平行对照试验，即采用比较主要临床终点变化以证 明药物疗效和安全性的标准试验设计。如果能证明试验药物优效于一种已被充 分认证的阳性对照药，则可以采用试验药物与阳性对照药比较的优效性设计。 安慰
8、剂对照试验对于区别疾病特征与药物的不良反应具有价值。如采用与阳性 药物非劣效比较，应设计标准阳性药物和安慰剂对照的三组平行对照试验来观 察药物疗效。其中阳性对照治疗应当选用足够剂量的标准药物。三臂（3-arm） 临床试验设计，即同时使用一种合适剂量的阳性药物作对照，与公认的标准药 物进行比较，此设计的优点是，除了期望试验结果在统计学上存在显著性差异 外，还可以充分评价此结果的临床意义。临床实施前应对研究者进行评估患者 的相关培训。在研究开始前和研究期间，记录和考核评分者之间（包括每位研 究者）在诊断及疗效和安全性评分量表使用上的可信度（如kappa值），以保 证其一致性。对特殊问题，如部分有效
9、或难治性患者的临床试验设计总体相 似，但可有几种选择，概括为抗抑郁药的单药治疗、在抗抑郁治疗的基础上加 药（add-on）或增效（augmentation）治疗。方案设计和实施中必须详细记录 既往用药情况和合并用药。应该洗脱相关药物以消除影响。必要时考虑提供紧 急情况下的补救药物。如果在治疗开始时必须使用抗焦虑药或催眠药，可进行 分层设计，并分析对疗效的影响。标准化心理治疗、心理咨询、心理教育和社 会支持可以作为辅助治疗。这些治疗可能会增加安慰剂效应，应预先在试验方 案中做出规定；并予以详细记录，在结果分析时分析其对疗效的影响。还应仔 细评估这些治疗可能带来的中心间效应影响。1.2临床药理学研
10、究1.2. 1药效 学抑郁症的发病与复杂的神经系统中的细胞和分子结构或功能改变有关。在进 入人体研究之前可采用动物模型筛选治疗抑郁症药物。鼓励对抑郁症患者开展 多项脑结构和功能研究（如使用核磁共振或发射断层扫描进行的激活研究、电 生理研究、神经内分泌通路等）、基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究，有 助于阐明抑郁症的发病机制和建立特定的抑郁症患者人体模型。针对这类药物 可能的不良作用，鼓励进行认知、反应时间或睡眠结构等研究。1.2.2耐受性 试验和药代动力学研究首次人体试验应参照药物I期临床试验管理指导原则 （试行）和化学药物临床药代动力学研究技术指导原则，进行常规的耐 受性和药代动力学研究。特
11、别是在量-效关系研究中，可对个体的血药物浓度进 行研究。1.2.3药物相互作用应开展试验药物与在临床实际应用中可能同时应 用的其他任何药物之间可能产生的药代动力学和药效动力学相互作用。还应对 抗抑郁新药与酒精和其他中枢神经系统（CNS）活性药物之间潜在的相互作用进 行研究。如果存在相互作用，还应在肝和/或肾损害患者中进行药代动力学研 究。具体参考药物相互作用研究指导原则。1.3早期探索性试验药物早期 探索性研究或概念验证性研究可以采用多种更为灵活的设计。这些研究重点是 用最大的把握度去检验疗效。利于达到这一目的的方法包括使用严格的入选标 准，或者选择最有可能产生疗效反应的患者、排除对安慰剂有疗
12、效反应者。这 些设计仅仅适用于探索性试验，不能用于提供疗效的确证性关键证据。治疗剂 量范围的初步数据可以来自于非临床数据如动物模型及受体等相关研究。但是 仍应在此阶段临床试验中根据经过验证的疗效终点来确定剂量反应关系。应确 定最低有效剂量以及最佳给药剂量。采用可变剂量设计不适用于获得此类信 息，因此需要采用多个固定剂量和安慰剂对照设计。最好在一项试验中多个剂 量之间直接进行剂量对比。未经充分论证的剂量可能会干扰对确证性试验的推 理，因此强调在开展确证性试验（III期）之前确定试验药物的剂量反应关系。 另外，在剂量探索研究中，受试人群最好能够代表整个目标患者人群。1.4确 证性试验抗抑郁症药物必
13、须关注急性发作症状的治疗以及发作期间治疗效果的 维持，旨在控制急性发作和预防复燃。因此，拟申请“治疗抑郁症”适应症， 必须在短期临床研究中证明试验药物对主要症状的疗效，同时在至少一项长期 临床研究中证实其疗效的持久性。在上市许可申报资料中应同时包括这两种研 究的数据。，一般急性期治疗推荐6-8周，巩固期治疗推荐6个月。目前，预 防复发的临床试验尚未成为申请“治疗抑郁症”适应症的强制要求。如果拟要 申请“预防抑郁症复发”的适应症，则必须进行专门的临床研究。在临床方案 中应阐明受试人群、剂量、对照药物和疗程选择的依据。此部分详见治疗抑 郁症药物临床评价的考虑要点。1.5统计分析和数据管理在统计分析
14、方案（SAP）中对样本量的估算应予以说明。根据试验的目的，有时需要根据有效者 例数进行估算。统计分析应该包括多种分析，至少分析人群应包括全分析集（FAS）和符合方案集（PP）人群。在试验方案中应当事先规定处理脱落或数据 缺失的方法。需关注疗效低估或高估的风险。具体参考化学药物和生物制品 临床试验的生物统计学技术指导原则。标准的三臂试验设计旨在显示试验药 物（T）与安慰剂相比的优效性，并定量分析与阳性对照药物（C）比较的疗效。 如果研究的目的是证明试验药物与阳性对照药相比的非劣效性，采用安慰剂、 试验药物和阳性对照药物三组设计，此类设计具有较好的检验灵敏度，不需要依 赖外部试验就能进行非劣效统计
15、学推断。为保证试验的灵敏度，应证明与安慰 剂相比的优效性，同时要求试验设计和结果能可靠的推断出与阳性对照药物相 比试验药物优效，或疗效相似的结论。在非劣效临床试验仅有一个主要疗效指 标、且受试药为单剂量的前提下，允许在非劣效检验结论成立后进行优效性结 论判断，此时无需做a校正。如果某高优指标C-T （低优指标T-C）双侧 95%可信区间上限小于0,可进一步得出试验药优于阳性对照的结论。在试验药 物疗效的估计值优于阳性对照药物并且C-T的95%CI上限接近显示优效的情 况下，可以推断试验药物与阳性对照药物疗效的相似性。临床试验数据是支持 药品获准上市的最重要实证。良好规范的数据管理工作是保证临床
16、试验质量的 关键。临床试验数据要采用标准化的管理，从数据收集到数据库的完成，均应 符合药物临床试验质量管理规范（GCP ）的规定和临床试验数据管理工作 技术指南的要求。数据管理过程包括数据接收、录入、清理、编码、一致性 盲态核查、数据锁定和转换等。建立数据管理系统，对可能影响数据质量结果 的各种因素和环节进行全面控制和管理，使这些因素都处于受控状态，保障临 床研究数据始终保持在可控和可靠的水平。使用标准的医学术语，并按统一标 准撰写临床试验报告。2.特殊考虑2.1部分有效和难治性抑郁症尽管在日常临 床诊疗实践中，常见有难治性抑郁症（TRD）的临床现象，但对部分有效明确定 义和TRD标准的概念阐述仍有难度。在临床实践中建立了针对TRD的治疗规 范，包括对初始诊断的再评价，当对TRD没有可纠正的原因时通过换成其他抗 抑郁药对初始治疗方法进行优化，增效策略（如合并治疗使用锂盐和其他心境 稳定剂、非典型抗精神病药等）或甚至使用非典型抗精神病药单药治疗也在选 择的考虑范围内。目前
