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1、慢性咳嗽的研究进展(全文)咳嗽是呼吸道疾病的一种最常见的症状，普通成人慢性咳嗽在社区和呼吸科门诊统计的患病率在全球高达10%，而不能很好被控制的慢性刺激性咳嗽会令患者的生活质量严重受损。虽然我国已于 2005、2009和2016年均出台了 “中国咳嗽的诊断与治疗指南”，但由于引起慢性咳嗽的因素复杂，目前相关病因诊断和治疗仍具有巨大挑战。本文主要对近期咳嗽相关文献进行总结，对慢性咳嗽的流行病学调查及影响，慢性咳嗽的主要诱因、病因和治疗措施，慢性咳嗽机制研究的新进展和新型止咳药的研发进行综述。一、定义与分类根据咳嗽的持续时间、病因及其对治疗的反应可将其分类。其中慢性咳嗽被定义为：持续时间超过 8周
2、的咳嗽。难治性慢性咳嗽(chronicrefractory cough ，CRC )为一类根据公认的指南进行了评估和治疗，但仍无法改善的持续咳嗽，有文献认为患者存在原因不明的慢性咳嗽(unexplained chronic cough， UCC )、慢性特发性咳嗽( chronicidiopathic cough ，CIC )或在诊治咳嗽相关疾病后咳嗽持续存在都可以诊断为 CRC。特异性咳嗽的定义是来自一个多学科专家委员会制定的指南(包括综合卫生机构、耳鼻喉科、呼吸科和免疫学以及心理学)，它被定义为有可确定的病因引起的慢性咳嗽，如阻塞性睡眠呼吸暂停和反常声带运动/声带功能障碍等。感觉神经源性咳
3、嗽 (sensoryn europathic cough，SNC )是近年来被各种咳嗽指南认可的新咳嗽类型，它主要源自咳嗽超敏反应综合征，有些情况下与喉超敏反应综合征并发。 般是由非常规因素诱发如：大声说话、吸烟等引起的咳嗽，有时也被称为喉感觉神经病变性 咳嗽”(sensorylaryngealneuropathy ， SLN），常伴有喉感觉异常。上呼吸道感染后的感觉神经病变，称为 病毒后迷走神经病变( post-viral vagal n europathy，PVVN )，也归属于SNC （表 1 ）。表1咳嗽的临床分类及定义临床咳嗽类型從义与為征|急性咳嗽咳嗽持续时间3周亚急性咳嗽咳嗽持续
4、时间3周慢性咳嗽咳嗽持续时间丸周慢性难治性咳嗽依据指南进行治疗但无效的慢性咳嗽慢性特发性咳嗽经过彻底的系统检査仍无法找到病凶的慢 性咳嗽特异性咳嗽由可知潜在疾病引起的咳嗽感觉神经源性咳嗽神经源性疾病引起的慢性咳嗽注；改编 A Tayldrfll Francis7二、流行病学及影响据统计，呼吸科门诊的慢性咳嗽患病率为10%38% ，普通人群中慢12.7%、性咳嗽的患病率为9.6%。不同地区慢性咳嗽的发生率为欧洲大洋洲18.1%、美国11.0%、亚洲4.4%和非洲2.3%，但这些研究中对慢性咳嗽的定义并未能完全统一。咳嗽在吸烟者中更常见，咳嗽的流行随大气中二氧化氮、总悬浮颗粒物(直径 200 m
5、的居民相比，居住在主干道附近 （100 m）的居民患慢性咳嗽的风险更高。2. 感染：病毒性呼吸道感染导致的咳嗽通常不超过3周，但部分 CC患者最初是由于“病毒感染”引起。研究显示，呼吸道感觉神经的功能 会因病毒感染而改变。如 果在病毒感染8周后仍 有咳嗽，应考虑 PVVN。新型冠状病毒肺炎（COVID -19 ）全球大流行对人类健康和生活造成重大干扰。患者的主要症状为发热和咳嗽（67.8% ）等。但其感染后远期并发症尚无定论，目前感染后早期的临床数据表明PVVN不是常见后遗症。3. 血 管紧张 素转化 酶抑制 剂 （angiotensin-convertingenzymeinhibitors
6、, ACEI ）的应用：慢性咳嗽是 ACEI类药物的常见不良反应。其发病率估计在 3.9%35.0% 。一项27 500例患者的研究显示：女 性、年龄以及同时使用降脂药是ACEI诱发干咳的临床预测因子。(二)慢性咳嗽常见的其他病因针对胸片X线正常、无吸烟史、无ACEI治疗的情况下仍无法控制的咳嗽，应考虑影响治疗效果的其他病因。这些病因可分为“嗜酸性气道 疾病”和“非嗜酸性气道疾病”。前者包括哮喘和咳嗽变异性哮喘、非哮 喘性嗜酸性支气管炎(non-asthmaticeos in ophilicbron chitis ，NAEB )，后者 包括食 管反流 性疾病(gastroesophageal
7、reflux disease ， GERD )和上呼吸道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome ， UACS )等。1. 哮喘和咳嗽变异性哮喘：在慢性咳嗽诊断和治疗中推荐对哮喘(包 括咳嗽变异性哮喘)进行评估。它是慢性咳嗽的常见原因，占慢性咳 嗽的14.0%41.3% 。尽管这些患者的慢性咳嗽通常与气喘或呼吸困 难相关，但咳嗽也可以孤立发生。诊断依赖于气道高反应性的证据： 支气管舒张试验和乙酰甲胆碱试验。另外可进行过敏原皮肤点刺试验 和(或)特异性IgE测定进性过敏原评估，但只有在进行特定性抑制 哮喘治疗可以缓解咳嗽时才能确诊。在未进行乙酰甲胆碱试验的情况 下，可尝
8、试经验性皮质类固醇治疗(in haled corticosteroid ，ICS)，但治疗结果不能作为对NAEB的鉴别。咳嗽变异性哮喘的治疗原则与哮喘没有区别2. 非哮喘性嗜酸性支气管炎：NAEB的特征是嗜酸性粒细胞炎症(诱导痰细胞学检查嗜酸性粒细胞3% )和对ICS治疗有效，无可变气流阻塞或气道高反应性，占慢性咳嗽病例的10%30% 。研究显示重复测量 %FEV1和呼出气一氧化氮(FeNO )可能对预测 NAEB引起的慢性咳嗽没有帮助。对于NAEB的治疗尚无明确的建议。ICS治疗48周通常是有效的，但需长期治疗。对于严重咳嗽或ICS耐药的患者，建议口服泼尼松龙。但治疗停止后仍有高达60%的复
9、发率。3. GERD : GERD在慢性咳嗽中的比例为4.6%85.4% 。GERD是一种常见病，如何区分 GERD/慢性咳嗽共存，以及GERD相关的慢性咳嗽是具有挑战性的。目前的指南建议的治疗方式是使用质子泵抑制剂(PPI)，同时改变饮食和生活方式。在应用PPI进行治疗时需要评估其咳嗽的疗效，因为 30%50%的反流相关慢性咳嗽患者对PPI治疗没有反应，如果咳嗽没有改善，应停止PPI治疗。建议对难治性患者实施短期PPI治疗，并检测治疗后食管24 h pH-阻抗监测，用于确诊和控制GERD的经验性治疗。支气管肺泡灌洗液中胃蛋白酶和载脂巨 噬细胞检测可作为生物标志物鉴定反流相关性咳嗽，但目前其特
10、异性 和敏感性有待准确评估，临床不推荐用于常规检测。4. 上呼吸道咳嗽综合征：UACS，以前被称为后鼻滴流(post-nasaldrip，PND )综合征，在慢性咳嗽病例中占18.6%67.0% 。在UACS患者中，咳嗽可由多种上呼吸道疾病引起，包括过敏性和非过敏性鼻炎以及慢性鼻-鼻窦炎。根据鼻窦的病理学检查可进行经验性抗组胺和（或）ICS应用。UACS诱发的慢性咳嗽可能是上呼吸道或下呼吸道 感觉神经超敏所致，但这一机制仍有待进一步研究。5. 阻塞性睡眠呼吸暂停（ obstructive sleep apnea ， OSA ）:据报 道，OSA 患者中有 44%68% 的患者存在慢性咳嗽。 O
11、SA 患者的慢 性咳嗽患病率估计为33%39% （无阻塞性睡眠呼吸暂停患者为 12.5% ）。打鼾和频繁气道阻塞可导致上气道炎症，进一步引起气道炎症相关的咳嗽敏感性增加。在OSA相关咳嗽中，GERD的患病率增加，GERD被认为是 OSA患者咳嗽的独立预测因子，可能进一步加剧慢性咳嗽。据报道，应用持续气道正压通气治疗是有效的，咳嗽改善 率可达93%，咳嗽缓解率为 67% o6. 心律失常：一项对120例室性早搏患者评估的研究表明，心律不齐与慢性咳嗽有关。这些患者咳嗽的特征是突发咳嗽，然后喉咙发痒，咳嗽不能自动停止。1例频发单型性室性早搏患者经过抗心律失常治疗后慢性咳嗽得到控制。7. 躯体性咳嗽综
12、合征（ Somatic cough syndrome，SCS） : SCS 又称心因性咳嗽。美国胸科医师学会（ACCP ）建议，当患者表现出以慢性抽动障碍性咳嗽为主的临床特征时（包括抑制性、分心性、暗示 性、变异性），无论是单次咳嗽还是多次抽动中的一次咳嗽都具有先兆性，即可以诊断心因性咳嗽。对于诊断为SCS的患者，建议可进行催眠、暗示疗法、安慰、咨询治疗，或转诊给心理学家或精神病医生 进行非药理学治疗。四、慢性咳嗽发病机制进展咳嗽反射是通过外周迷走神经向脑干二级神经元进行神经传递产生 的。CRC的一个重要特征是气道炎症或刺激物引起的咳嗽反射性过敏 和过度兴奋。它包括外周敏化和中枢敏化。上呼吸道
13、感染引起气道黏 膜损伤，可引起感觉神经的炎性神经病变。此外，还可上调呼吸道感 觉神经的瞬时电位受体(tran sie ntreceptor pote ntial cha nnel ，TRP )。反复咳嗽又激活炎症通路促进咳嗽的化学介质释放。这些病 理性改变可直接或间接引起外周或中枢神经敏化。炎性介质通过三步 刺激咳嗽产生，首先是炎性介质与呼吸道上相应受体结合，引起神经 末梢上各种离子通道激活；其次离子通道的激活导致Ca2+、Na+等离子内流，引发足够大的触发电位；最后神经细胞膜去极化，当达到一 定的阈值(约-55 mV )，则会激活电压门控钠通道( voltage-gated sodium channels，VGSC )，产生全无的动作电位。临床研究的结果与动物实验相似，都证实了咳嗽反射性敏化的现象。慢性咳嗽患者痰中组胺、前列腺素E2等炎
