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1、第十二章术中心肌保护要点：心脏有着稳定的高代谢需求和高水平的氧摄取率。病变心脏只有很低的能量储备，特别容易受到额外心肌损伤的影响。为了尽可能减少心脏受到的损伤，心肌保护策略应将重点放于心肌缺血过程之前和之后的事件上。在常规手术中，一种简单但是有效的基本保护策略应该就足够了。但是由于手术复杂性的增加，保护策略应该足够灵活变通以提供更高层次的保护。基于心脏停跳的技术仍是心肌保护的基础，目标是：快速诱导舒张性停搏、减少缺血期的能量需求、防止由血流灌注缺乏引起的损伤、防止再灌注引起的损伤。对停搏液的改良和添加物名单可能列出很长，但是还没有一个新突破()出现。有关心肌保护的实验性研究由于缺少与临床相似的
2、状态而受到质疑，但同时，临床性研究却因存在必要的“软”终点限制以及应用替代指标评价有效性而饱受折磨。一、前言任何心脏手术的目的都是为了加强或维持心脏功能。为了这个目的，首先,心脏外科医师必须避免强加于心脏的更多不必要的损伤。这需要一个综合的心肌保护策略来指导术前、心肌缺血中和缺血后期的处理。在任何时期没有获得足够的心脏保护都将抵消掉这一过程中其他阶段所做的努力，从而导致心肌损伤和长期的功能不全(permanentdysfunction)。由于患者人群进行性的变老，曾经不考虑手术(precludedoperation)的术前心肌功能现在已经很司空见惯，使心肌保护策略更加复杂。此外，所有心脏手术可
3、能都是一个挑战，需要外科医师不断修正通常的保护策略。因此，需要对可获得的技术及其背后的原理有一个全面彻底的理解，从而为每个患者在手术状态下提供最合适的心肌保护。尽管可供选择的心肌保护方法非常多，通常只应用其中部分方法。即便在相似的手术中也会有许多细节上的不同，这里只讨论最常见的变量。二、历史最早的心脏手术中应用伴随体循环低温的心肌降温来使手术易于进行，不需要“心肌保护”这一形式。1955年在心肺转流(cardiopulmonarybypass)提出后，Melrose开始致力于应用化学性心脏停跳(chemicalcardioplegia)来改善外科手术野(Melroseetal,1955)。尽管
4、灌注高浓度钾溶液可以使心肌静止，但这一方法遭到放弃是因为高浓度钾导致了心肌永久性损伤。在之后的数年中，Lillehei提出在主动脉瓣手术中将经冠状静脉逆行灌注作为一种心肌保护方式(Lilleheietal,1956)。调查发现，坚持化学性心脏停跳的主要在欧洲(Holscheretal,1961;Bretschneideretal,1975)。联合应用冰盐水和冰泥(slush)来达到心肌表面降温(Hufnageletal,1961)。直至Taber等(1967)和Najafi等(1969)描述了经历术后低排出量心源性休克患者出现术后心肌的局灶坏死心肌损伤之后，心肌损伤才被认为不是与不良心肌保护直
5、接相关。之后，多个报告发现在接受血运重建手术(Brewer,1973;Assad-Morell,1975)和心脏直视手术(Hultgren,1973)的患者围手术期心肌梗死率很高。Gay和Ebert(1973)再次提出了高钾心肌停跳，但适用的钾浓度要比1955年Melorse应用的浓度要低。这样可以使心肌停跳达到心肌保护，但不会出现高钾浓度导致的不良效应(untowardeffects)。1978年Follette等发表文章报告了含血停跳液，随即广泛普及。最近的20年中，有关心肌保护的最大改进集中在心肌温度和停跳液灌注路径上。此外，提出并检验了许多种停跳液添加物以期达到最大的心肌保护能力，但结
6、果差异很大。三、生理学为了理解现有的众多心肌保护技术背后的基本原理，需要先明了心肌的生理和能量消耗。心脏的能耗率很高，因此在正常状态下需要持续的供氧。从冠状动脉来的滋养血流量受自身调控(autoregulation),即冠脉血到心肌的流量根据心肌对能量需求而改变。这只有在灌注压在自身调控范围之内时方才有效。心内膜下灌注主要发生在舒张期，也就是心室壁张力最低的时候。心肌灌注依赖的是跨壁驱动压(transmuraldrivingpressure),不同于主动脉舒张压或左室舒末压。因此，当灌注压下降或心室内压上升的时候心内膜下灌注不良。前者最常见于体循环低血压状态，或冠状动脉出现病变使跨狭窄段产生明
7、显的压力降。而心室内压力上升主要出现在心肌肥厚，或心室急剧充盈扩张时。后者多数出现在心脏停跳后合并主动脉瓣返流，导致灌注血流经主动脉瓣直接进入左室而没有出路的情况。室颤的患者心室内压力明显增高。除了室颤心脏无法排空之外，心内膜下心肌处于相对收缩状态，增加了心室壁张力，进一步降低心内膜下灌注。在缺血状态下三磷酸腺苷(ATP)水平的迅速降低可以说明心肌的高代谢需求。袭击通过有氧代谢获得以ATP为主要形式的高能磷酸物质。在有氧状态下，心脏可以利用游离脂肪酸、葡萄糖、氨基酸、丙酮酸、乙酸、酮体昨晚产生APT的来源。有氧状态时，心脏从1摩尔葡萄糖产生36摩尔ATP。但是在缺氧状态下，葡萄糖转变为乳酸，每
8、摩尔葡萄糖只能净转化2摩尔ATP。除此之外，乳酸和氢离子在组织中的累积抑制了糖酵解以及其他许多细胞功能。心肌从血中摄取氧的水平非常高而且相当持续，一旦血氧供应中断则迅速转变为缺氧状态。氧耗量主要决定于心脏收缩状态、心率、后负荷、以及心肌温度。心肌氧耗、温度和机械状态之间的相互关系见图12.1。工作状态心室的氧耗量大约是每100克心肌每分钟8毫升氧。在心室空跳的状态下每100克心肌每分钟氧耗量下降至5.6毫升，而在高钾停跳状态下将降至1.1毫升(Buckberg,1977)。可见仅单独的“高钾停跳”就可以降低心肌氧耗量8倍。尽管在高钾停跳状态下低温所起到的作用相对来说很小，但低温可以使任何机械状
9、态的心肌氧耗量进一步降低。在停跳心脏中，温度和心肌氧耗量的关系被称作Q10效应(Q10effect)，也就是说心肌温度每下降100则心肌氧耗量(myocardialoxygenconsumption，MVO2)下降50%。因此，高钾停跳状态下从37C降至22C每100克心肌每分钟氧耗量将进一步从1.1毫升降至0.3毫升(Buckberg,1977)。四、缺血性损伤隐藏在心肌缺血性损伤背后的机制非常复杂。尽管氧和血灌流不足导致的损害显而易见，但血流再灌注损伤可能与之相当甚至更重要。心肌损伤程度由几个因素决定：心室肥厚、缺血前心肌能量状态、缺血时间、在缺血心肌上实施操作的程度、再灌注液的性状、再灌
10、注的方式。此外，损伤范围依赖于缺血是局部还是全部、侧支血流的存在以及其它一些因素。缺血损伤的早期表现是心肌短暂性功能障碍，称之为“顿抑”。心肌顿抑发生在再灌注之后，即在正常心肌氧供状态下出现的心肌收缩功能不良，并且没有不可逆性的结构性损伤。如果没有在恢复前进一步损伤的话，顿抑心肌有能力完全恢复功能。如果没有其他影响因素，顿抑状态持续时间通常和缺血间隔时间长度有关。尽管顿抑心肌的恢复可能在数小时内发生，但严重顿抑可能会持续数天甚至数周。如图12.2所示，损伤程度依缺血时间长短而不同。在缺血早期，所有变化都是可逆的。但是缺血损伤的进展导致一种不可逆的状态，伴随着结构性损伤和永久性功能不良。通常，从
11、可逆转变为不可逆很难界定。与心肌缺血时间延长有关的组织学和生化指标有很多，表12.1中列出了几种比较重要的指标。在缺血数秒钟到几分钟的时间内发生的早期事件是完全可恢复的。缺血数分钟到1小时左右内发生的中期事件，大多是从可恢复逐渐转变为不可恢复的过程中。晚期事件是发生在缺血1小时或更多时间之后，预示着心肌不可恢复性改变的开始。除了缺血时间长短之外，心肌损伤程度很大程度上受到再灌注情况的影响。一些潜在可挽救的心肌可能由不正确的再灌注而导致不可恢复。类似的，存活疲劳心肌通过适宜的再灌注可以功能加强。表12.2列出了一些影响因素，可以使心肌损伤曲线右移而促进心肌恢复，也可以使损伤曲线左移而产生额外的心
12、肌坏死。可存活心肌，也就是被称作“顿抑”的，如果在缺血终末期的状况不是最佳的话就可能转变为梗死心肌。因此，在心肌缺血期之前、期间、之后的有效干预能显著降低缺血期引起的损伤。有效的干预都是建立在一些已有的缺血-再灌注期细胞损伤机制的基础之上的。另外，再灌注的时机也很重要。如表12.3所示，早期再灌注可以使收缩功能完全恢复而没有永久性的损伤。缺血中期之后的再灌注将导致心肌顿抑，一般收缩功能不良开始将顺序出现舒张功能不良。缺血晚期的再灌注将导致更严重的进行性的损伤和不可恢复的毁损。与在缺血过程中所发生的改变类似，损伤从可逆转变为不可逆的界限很难定义，并且很大程度上受到很多因素的影响（见表12.2）。
13、缺血后引起心肌功能不良的机制有很多，而且很复杂。目前还不清楚缺血-再灌注在多大程度上促成了损伤过程。但是在心脏外科手术这一情况下，再灌注是缺血过程之后的必然程序，这一分界也是不清楚的；因此在缺血-再灌注过程中的所有损伤都被广义定义为缺血损伤。但是，必须牢记缺血和再灌注之间是有区别的，因此心肌保护策略必须包括针对这两种损伤来源的同步干预措施。已提出的心肌细胞缺血损伤的始动因素包括：高能磷酸物质缺乏、细胞内酸中毒、细胞内钙稳态失调、直接心肌细胞损伤。再灌注后引起心肌细胞损伤相关的因素包括：细胞内钙超载、氧自由基形成、补体激活、异常内皮细胞-白细胞反应、心肌细胞水肿进展。此外，已经逐渐明白缺血再灌注
14、之后出现的心肌功能下降可能意味着心肌细胞之外的心脏结构的损伤，这将导致心肌细胞进一步损伤或持续的功能不良。发生血管内皮功能障碍和白细胞激活是缺血损伤导致的结果，并且可能被体外循环诱发的炎性反应机制所放大。这可能使早已出现的损伤复杂化，或者将通过改变对刺激物的反应而导致心肌细胞功能不良。尽管已经提出了许多有关缺血损伤的假说，但看起来这些损伤过程都紧密的相互关联，并且已经观察到缺血后心肌损伤是与这些损伤的组合以及其他一些过程共同作用的。实际上许多以减轻缺血再灌注损伤为设计目标的干预措施，发挥作用就在于损伤路径的不同位点。因此，应用某项减轻损伤的干预措施必须要在恰当的时机，使之落于这一损伤过程的治疗
15、窗内。三磷酸腺苷（ATP）是推动心肌细胞收缩和舒张并且保持离子平衡的基本高能磷酸物质。当ATP裂解肌动蛋白肌球蛋白桥联或者激动某一ATP依赖性离子泵，ATP将降解为二磷酸腺苷（ADP）。在有氧状态下，ATP将由另一磷酸基重建。在缺氧状态下，无氧代谢不能迅速补充足够的高能磷酸基，细胞内ATP水平降低；ADP进一步降解为单磷酸腺苷（AMP）,然后依次成为腺苷、肌苷、次黄嘌呤、尿酸。这些分解产物从缺血细胞中释放出来，并且在再灌注时被冲洗带走，从而使之快速逆转为ATP的过程受到抑制（Weiseletal.1989）。腺苷的缺失尤为重要，它被很活跃的转运至间质中并迅速降解为肌苷。尽管这种高能磷酸物的缺乏
16、可以导致心肌细胞功能不全，但也有证据表明心肌钝抑时高能磷酸物水平也可能是正常的。氧自由基是一组高度不稳定复合物，在其外轨道上都存在一个不配对电子。它们存在时间非常短，在以氧合灌注液再灌注缺血心肌时大量生成。它们通过破坏蛋白质、核酸、磷脂以及其他细胞成份而导致细胞损伤。氧自由基的来源包括酶学和非酶学反应，产物包含超氧阴离子、羟自由基、次氯酸、过氧化氢。自由基生成化学反应式见表12.3。尽管过氧化氢本身并不是自由基，但在没有天然清除物时它是高损伤性羟自由基的生成底物。在没有缺血再灌注过程时，自由基的产生非常少，活性氧化物被内源性酶反应迅速清除，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶。表12.4列出了氧自由基的部分清除途径。但是在缺血后的再灌注过程中，这些内源性清除系统很快就被在多种因素刺激下自由基生成的急剧增加所掩盖。酶功能的改变以及自由基前体的增加将导致高活性的氧化产物生成。Haber-Weiss反应包含了在体外循环中破裂红细胞释放的铁所催化
