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1、改善中药固体制剂溶出度两大关键因素：优化制剂处方 改进制备工艺来源：中国医药报【日期】2003-11-04 【期次】164（总第 2683 期） 【版次】11 【版名】传统医药 【类别】医疗科教【作者】徐亚静溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，是一种控 制药物制剂质量的体外检测方法。中药口服固体制剂多以药材粉末或提取物为原料，有效成 分必须通过崩解及溶出的过程释放，吸收进入血液而发生治疗作用，其释放性能对所含有效 成分在体内的吸收有较大的影响。因此，国内从20世纪 70年代末开始研究中药口服固体制 剂的溶出度，现在溶出度检测已成为制药工业必设的一个质量控制项目，
2、是评价制剂处方 生产工艺、制剂生物利用度的重要指标。在此次研讨会上，成都中医药大学的杨荣平教授就 如何改善中药口服固体制剂溶出度做了报告。他认为制剂处方及制备工艺是影响药物溶出度 的主要因素，可针对这两方面，优化制剂处方、改进制备工艺来改变药物的崩解、释放及溶 出，从而增加药物在体内的吸收。优化制剂处方制剂处方中与溶出度有关的添加剂主要为崩解剂和有助溶、增溶作用的附加剂。杨荣平 介绍，选用性能良好的崩解剂能获得较好的崩解度。如在中药银黄片的制备中，通过正交试 验对辅料的种类和用量进行筛选，结果当混合加入5%的羧甲基淀粉钠时，可使其崩解时间 由1 小时缩短至几十分钟；穿心莲内酯片采用全粉末直接压
3、片法制备时，处方中加入微晶纤 维素可使片剂崩解得很细。杨荣平指出，固体制剂的崩解或药物释放是药物溶出的前提，易 溶药物崩解度的优劣可以代表溶出度的好坏，故改进崩解度是改善溶出度的重要手段之一表面活性剂是一种广泛作为增溶剂、助溶剂、润湿剂和乳化剂的附加剂，低浓度的表面 活性剂能润湿药物粒子表面，提高溶解速度，改变上皮细胞的通透性，对于许多被动扩散难 以吸收的药物，表面活性剂均可增加其吸收。杨荣平介绍，常用的表面活性添加剂有吐温类、 低分子PVP和低分子PEG等。如穿心莲内酯难溶于水，有报道以PEG6000为载体，将穿 心莲内酯制成固体分散体，并以微晶纤维素混合，压制成片，实验证明所制成片剂在溶出
4、速 度、溶解度、粒度等方面较原片剂为优。改进制备工艺固体制剂的制备工艺也是影响溶出度的关键因素，杨荣平认为，可从混合与制粒、药物 微粉化处理、干燥方法三方面改进制备工艺，提高药物的溶出度。辅料与药物的混合可通过药物或辅料粉末的有序混合，使药物分散吸附于载体，增大表 面积，防止细粉凝集，增大药物与溶出介质的接触面，从而加快药物的溶出速度。杨荣平认 为，在药物混合中可改变以前单一采用内加法或外加法的方法，而采用内外混合加法，即将 崩解剂分成两部分，一部分含在颗粒中（内加法），另一部分加在颗粒中（外加法），这样就 集中了两种加法的优点，使片剂更易崩解。此外，还可采用固体分散技术，即将药物以微粒、 微
5、晶或分子状态等均匀分散在载体中，以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口 服后的生物利用度。常用的方法有熔融法、溶剂法和熔融-溶剂法，如苏冰滴丸、复方丹参 滴丸等均是固体分散技术在中药固体制剂中的典型应用。药物粒子大小是影响其溶出度的因素之一，药物粒子越小，就越有利于药物的溶出，而 微粉化是通过增大表面积而达到增溶目的的首选方法之一。杨荣平指出，对于以有效单体为 原料的制剂，可以采用化学法实现微粉化。但由于中药制剂大多是以复方的形式出现，其物 质基础也多为复杂的混合物，故难以通过化学法达到药物的微粉化，这时可采用机械粉碎法。 对于机械粉碎法在加工时难以避免杂质及微生物的情况，可用重结晶、
6、加合物解吸及相转移 法来克服这一不足。干燥方法对固体制剂的溶出度也有较大影响，传统的加热干燥制得的颗粒往往较硬，不利于药物的溶出。杨荣平介绍了两种新的干燥方法。一是冷冻干燥，即将被干燥液体物料冷 冻成固体，在低温减压条件下利用冰的升华性能，使药料低温脱水而达到干燥目的。以冷冻 干燥技术制备的冷冻速溶片可在数秒钟内迅速溶解，吸收较普通口服制剂快，生物利用度高， 且服用方便，服用时不需用水辅助吞咽，特别适用于吞咽困难、卧床或老幼患者用药。二是 喷雾干燥，即用喷雾器将料液喷成雾滴，这种方法得到的药物粉末具有很好的溶解性，且颗 粒色泽均匀，溶化后溶液澄清，无悬浮物及焦屑。杨荣平指出，各国药典20世纪
7、70 年代后相继引入溶出度检查，药物溶出度是筛选 制剂处方与工艺、控制固体制剂内在质量、评价口服固体制剂体内生物利用度的重要指标， 今后应加强这方面的研究工作。改进处方和工艺提高中药制剂溶出度近年来，新辅料、新技术、新工艺和新设备的应用，以及中、西药制剂理论的发展，带 动了中药固体制剂的革新。溶出度检测，作为一种控制固体制剂的内在质量的重要指标，目 前已成为制药工业必设的一个质量控制项目。中药固体制剂溶出度受哪些因素影响？有哪些 改善中药口服固体制剂溶出度的方法？日前，我们邀请汇仁集团汇仁制药有限公司研发部总 监杨明博士就此撰文，以便为广大制药工业的专业人士提供技术参考。溶出度检测是评价制剂处
8、方、生产工艺、制剂生物利用度的重要指标。中药口服固体制 剂多以药材粉末或提取物为原料，其制剂剂型、制剂处方及制备工艺与药物的溶出度直接相 关。通过选择适宜的辅料及制备工艺来改善药物的崩解、释放及溶出，可以增加药物在体内 的吸收。影响因素：剂型、处方和工艺剂型与药物的溶出度有密切关系。研究人员分别以黄芩苷、小檗碱、绿原酸及总蔥醌为 指标测定牛黄解毒丸和牛黄解毒片的溶出度。结果显示，蜜丸的溶出速率比糖衣片慢2/3以 上。显然，将牛黄解毒丸改制成牛黄解毒片，有利于药物的释放。但并非所有丸剂都较片剂 的溶出度小。如银翘解毒丸和黄连上清丸由蜜丸改制成糖衣片后，释放速度减缓了 2/3。而 毛冬青干浸膏胶囊
9、两分钟的释放量相当于糖衣片30分钟的释放量，50分钟时胶囊剂的释放 量为糖衣片的5倍多。苏冰滴丸T50较冠心苏合丸快1倍，临床疗效明显，各项生物参数 均优于冠心苏合丸。因此，体外溶出度测定可用于选择理想的剂型。治疗急症时，应选用溶出度大的剂型， 使药物迅速显效；治疗慢性病时，可选用溶出度小的剂型，让药物缓慢奏效；治疗癌症时， 应选用定位释放的靶向制剂，以减小对正常细胞的毒性。制剂处方包括药物和附加剂两部分，固体制剂中有效成分的释放与溶解与药物的性质 （溶解度、晶型、粒径等）有关，而附加剂的种类、用量对制剂的崩解起主要作用。以中药 青兰、葛根、芦丁各自的黄酮提取物分别与不同的辅料制片，结果表明，
10、不同的附加剂对不 同的黄酮类药物的溶出有显著性影响。以青兰片用氢氧化铝，葛根片用碳酸钠，芦丁片用氧 化铝为好。上海中药厂开展的研究表明，加硬脂酸镁的苏冰滴丸比不加硬脂酸镁的苏冰滴丸 溶出速率要低得多。制备工艺对溶出度也有很大影响。在生产中，工艺上的微小变更，都会引起制剂溶出度 的改变，不同厂家生产的复方丹参片释放量最咼可达93%，而最低的仅为47%。有人用人 参茎叶分别采用4种不同的制备工艺制备片剂，经体外释放度和兔血药浓度比较表明，有机 溶媒提取片释药最快，血药浓度最高；生药片最差。全叶青兰浸膏片、半浸膏片及总黄酮片 的释放度比较表明，3种片剂的T50有显著差异，其中浸膏片最慢，总黄酮片最快
11、。对策1选用崩解剂和表面活性剂固体制剂的崩解或药物释放是药物溶出的前提，易溶性药物的崩解度在一定程度上可反 映其溶出度，而不溶性或难溶性药物制剂的崩解度并不能代表药物的溶出度。改进崩解度是改善溶出度的重要手段之一。因此，选用各种能促进崩解的辅料及有助溶、增溶作用的附加 剂，都可影响药物的溶出度。选用性能良好的崩解剂能获得崩解度较好的固体制剂。如在中药银黄片中混合加入5% 的羧甲基淀粉钠，可使其崩解时间由1小时缩短至十几分钟。穿心莲内酯片采用全粉末直接 压片法制备，处方中加入微晶纤维素，可使片剂崩解得很细，有利于药物的吸收。表面活性剂是一种广泛作为增溶剂、助溶剂、润湿剂和乳化剂的附加剂。表面活性
12、剂低 浓度时能润湿药物粒子表面，提高溶解速度，溶解脂质，改变上皮细胞的通透性，对于许多 被动扩散难以吸收的药物。可通过加入表面活性剂使其吸收增加。常用的助溶剂或表面活性 添加剂有吐温类、低分子聚维酮和低分子聚乙二醇等。如穿心莲内酯难溶于水，有报道以聚 乙二醇6000为载体，将穿心莲内酯制成固体分散体，并以微晶纤维素混匀，压制成片，所 制成的片剂在溶出速度、溶解度、粒度等方面较原片剂为优。对策2：改进工艺增加颗粒溶出固体制剂的制备工艺也是影响其溶出度的关键因素,通过改变制备工艺也可以提高药物 的溶出度。通过药物或辅料粉末的有序混合使药物分散吸附于载体表面，防止细粉凝集可增大药物 与溶出介质的接触
13、面，从而加快药物的溶出速度。辅料与药物的混合有内加法与外加法。将药材 或提取物细粉与辅料混合均匀制成颗粒的内加法，崩解作用起自颗粒内部，使颗粒全部崩解，但 由于崩解剂包于颗粒内，与水接触较迟缓，因此崩解作用较弱。而将辅料与干燥的颗粒混合后压 片的外加法，片剂的崩解速度较快，但其崩解作用发生在颗粒与颗粒之间，药物崩解后往往呈颗 粒状而非细粉状。而同时采用内、外加法可克服上述两种方法的缺点，是较理想的方法。固体分散技术是将药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在载体中，以增加难溶性药 物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度的技术。常用的方法有熔融法、溶剂 法和熔融一溶剂法。如苏冰滴丸、复方
14、丹参滴丸等是固体分散体在中药固体制剂中的典型应 用。另外，可将药物吸附于不溶性载体或用什环糊精包合来改善药物的溶出度。药物粒子的大小是影响其溶出度的因素之一。药物粒子越小，其比表面积越大，有利于 药物的溶出。微粉化是通过增大表面积而达到增溶目的的首选方法之一。药物微粉化处理可 分为机械法与化学法两类。机械粉碎法是应用高速旋转式粉碎机、气流粉碎机或胶体磨将药 物粉碎成小于10微米的微粒。一般难溶性药物经微粉化处理后，其溶出速度显著加快，生 物利用度也提高。如石膏、冰片、雄黄、朱砂等都是难溶或不溶于水的药物，通常也是以 100120目的粉末直接加入到丸剂或散剂中。将这类药材经微粉化处理，将药物的粒
15、子控 制在10微米以下，是促进其溶解和吸收的有力措施。但是，机械粉碎法加工时常难以避免杂质及微生物污染，重结晶、加合物解吸及相转移 法可克服这一不足。此外，中药制剂大多是以复方的形式出现，其物质基础也多为复杂的混 合物，难以通过化学法达到药物的微粉化，对于以有效单体为原料的制剂，方适宜采用化学 法实现微粉化，提高制剂的溶出度及生物利用度。干燥方法对固体制剂的溶出度也有较大影响。传统的加热干燥制得的颗粒往往较硬，不 利于药物的溶出。冷冻干燥是将被干燥液体物粒冷冻成固体，在低温减压条件下，使药料低 温脱水而达到干燥目的。以冷冻干燥技术制备的冷冻速溶片可在数秒钟迅速溶解，吸收较普 通口服固体制剂快，生物利用度高，且服用方便。服用时不需用水辅助吞咽是其独特的优点， 特别适用于吞咽困难者及卧床、老幼病人用药。喷雾干燥是用喷雾器将料液喷成雾滴，并将其分散在热气流之中，将水分迅速蒸发而达 到干燥目的的技术。因料液经雾化成1060微米的雾滴，比表面积大，得到的药物粉末具 有很好的溶解性。用喷雾干燥法制得的颗粒色泽均匀，溶解后溶液澄清，无悬浮物及焦屑， 而以烘箱加热干燥制得的颗粒溶解后溶液不澄清，有颗粒状悬浮物存在。
