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1、2012 V1版NCCN结肠癌指南更新解读 中山大学肿瘤防治中心结直肠科 陈功 万德森美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指 南，在我国也得到了广泛认可，并成为现今临床肿瘤学实践的重要指引，得到了广泛应用。 2011年8月30日，NCCN发布了其2012年第一版的结肠癌指南（英文版全文见 www.nccn.org） ，该版指南与20 1 1 年的 V3 版比较，变动不多，但从影响临床实践标准的角 度看，今年的更新无疑就像几颗重磅炸弹，在业界掀起了不小的震动。本文将新版指南所涉 及的更新做一概述。具有MSI-H特征的II期结肠癌肿瘤细胞分化差不再列为“高
2、危因素”这一更新涉及到II期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素”以及MMR（错配修复）的意 义。II期结肠癌包含了异质性很大的一个群体，预后迥异，从5年生存率来说，预后较好患 者在80%以上，较差者则不到60%，比III a期还差，因此造成II期结肠癌对辅助化疗获 益的很不一致。理论上说，预后越差的肠癌，接受化疗的获益可能越大。比如，一般II期患 者获益在3%5%,而III期患者则在10%左右。为了明确哪些II期结肠癌患者更能从术后辅 助化疗获益，近年来出现了一个新名词，即高危II期结肠癌”，顾名思义，这一群体较其他 II期患者预后更差。目前指南及各大机构公认的高危因素包括：分化差（3/4 级
3、分化，比如低分化、印戒细 胞癌、粘液腺癌等）、脉管（血管/淋巴管）浸润、神经周围浸润、T4（穿透肠壁全层或浸润周 围脏器/结构）、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结12枚，把具有上述任一因 素的患者列为“高危II期结肠癌”，指南不但推荐术后辅助化疗，而且还推荐含奥沙利铂的联 合化疗。因为MOSAIC试验亚组分析已经证实，高危II期患者使用FOLFOX方案化疗后较 5-FU/LV有DFS获益的趋势（HR=0.72, 95%CI0.501.02）,而没有高危因素的II期患者奥 沙利铂化疗无额外获益（Andre et al，J Clin Oncol.2009）。因此，在2011年之前，临床上
4、已 有共识，基于上述临床病理因素判断的高危II期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化疗，而 无高危因素II期患者的辅助化疗，无需奥沙利铂，氟脲嘧啶类2009年以后，关于II期结肠癌化疗获益的研究又有重大斩获，首先是发现dMMR是预后 良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达80%，其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失） 的II期结肠癌不但不能从5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用（Sargent et al， J Clin Oncol.2010）。因此，从2010年以来，指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的II期结肠患 者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可。而dMMR
5、的另外一个代名词就是众所周知的MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR 基因突变，DNA重复单元的插入或缺失而导致MSI高度不稳定及MMR蛋白缺失。病理 学界发现MSI-H结肠癌具有相类似的临床病理特征，称之为MSI-H样病理特征。具体包 括：肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过 3 个淋巴细胞）、瘤周 Crohn 样淋巴细胞浸润（肿 瘤边缘淋巴组织/滤泡形成）、粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）、髓样生长方 式（预后好）、右侧结肠多见等。 MSI-H 肿瘤总体预后良好。一般而言，癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H特性肿瘤中需除外， 在依据组织学分化的高危因
6、素来判断II期结肠癌是否需要辅助化疗时,应除外MSI-H群体。 这就是2012版NCCN指南对“ II期结肠癌高危因素”更新的主要依据所在。mCRC（转移性结直肠癌）的靶向治疗FOLFOX 与西妥昔单抗的联合被删除抗 EGFR（ 表皮生长因子受体）生物制剂西妥昔单抗，从一开始就是和含伊立替康的方案 一起被研究，最早也被批准单药或与含伊立替康方案联合使用。直到II期临床试验OPUS 研究（FOLFOX土西妥昔单抗一线治疗mCRC）结果显示，与单纯FOLFOX对比，联合西 妥昔单抗显著提高了 KRAS野生型患者的客观缓解率（ORR）（61% vs. 37%, OR=2.54, P=0.011），延
7、长了无进展生存期（PFS，7.7 个月 vs.7.2 个月，HR=0.57, 95%CI0.3580.907, P=0.0163， B o k e m e y e r e t a l, J C l i nOncol. 2009）。（注：增加了 KRAS 检测人群后， 2010年ASCO 数据更新显示，PFS为8.3个月vs. 7.2个月，HR=0.567, P=0.0064）。也许 是基于该试验的研究结果，NCCN指南在2009年第二版更新时首次将FOLFOX/XELOX 联合西妥昔单抗推荐用于mCRC的一线治疗。然而,2009年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的英国大型III期随机对照
8、试验COIN研 究结果却在业界掀起轩然大波，XELOX/FOLFOX土西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型 mCRC结果显示，联合西妥昔单抗并未带来显著OS（17.0个月vs. 17.9个月，P=0.67）或 PFS（两组均为 8.6 个月，P=0.60）获益（Maughan et al.ECCO-ESMO 2009，摘要号 6LBA）。之后的亚组分析表明，化疗方案为FOLFOX时，西妥昔单抗带来了额外的生存获益 （HR=0.72, 95%CI0.530.9 8, P = 0.0 3 7）,而化疗方案为XELOX时，则不但没有生存 获益（HR=1.02, 95%CI 0.821.26, P=0.8
9、8）,还明显增加毒性，尤其是3/4度腹泻明显增 加（17% vs. 30%）,从而使得大部分患者需要减量（Maughan et al. ASCO2010,摘要号3502）。因此，研究者建议，在使用西妥昔单抗时，要谨慎选择配伍的化疗方案。基于此原因， 2010年第一版指南更新时，将XELOX联合西妥昔单抗的治疗推荐删除，COIN试验的 最终研究结果也进一步证实了上述发现（Maughan et al. the Lancet2011）。但2010版的指南仍 然保留了对FOLFOX与西妥昔单抗的联合方案的推荐，当时业界普遍认为可能卡培他滨与 西妥昔单抗之间存在某种拮抗。时隔一年，另一项来自北欧的大型I
10、II期随机对照研究NORDIC试验结果在2010年 ESMO年会上公布（Tveit et al. ECCO-ESMO2010, 摘要LBA20）, 西妥昔单抗加入NordicFLOX方案（静脉推注5-FU/LV/奥沙利铂）一线治疗KRAS野生型mCRC并没有带来PFS 获益（7.9个月vs. 8.7个月，HR=1.07, P=0.66）,研究者在结论中认为可能奥沙利铂不是 西妥昔单抗的理想化疗配伍，其联合可能存在拮抗。此时业界开始思考西妥昔单抗与奥沙利 铂的配伍拮抗问题，其中一种广泛猜测认为，奥沙利铂能快速持续地激活Src基因，而后 者可激活EGFR通路，从而绕开了西妥昔单抗对EGFR通路的抑
11、制效应。从上述资料可以看出，关于西妥昔单抗与奥沙利铂联合方案的研究数据存在差异，只有 II期试验OPUS为一项阳性结果试验，但西妥昔单抗带来的PFS额外获益甚微（7.7个月 vs. 7.2个月，仅延长了 15天）（注：2010年ASCO更新数据为延长1个月），而且，最终 OS并无获益;而另外两项大型III期试验COIN和NORDIC结果更是出乎意料。总之，未 见疗效提高，且毒性增加，这可能正是NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案用于 mCRC 治疗的主要原因。另一方面，指南仍然保留了 FOLFOX与另一种抗EGFR生物制剂帕尼单抗的联合方案， 因为大型III期临床试验PRIME研究（
12、FOLFOX+帕尼单抗一线治疗mCRC）结果表明，该联 合方案与单纯化疗相比，尽管OS无显著获益，但PFS显著延长（HR=0.80, 95%CI 0.660.97， P=0.02）（Douillard. ASCO 2011，摘要号 3510）。因此， FOLFOX+ 帕尼单抗仍然 是 mCRC 一线治疗的一个选择。但目前帕尼单抗尚未在中国上市。总之，关于抗EGFR生物制剂西妥昔单抗与含奥沙利铂化疗方案的配伍，尽管NCCN 指南已经删除了这一治疗组合，但在科学上还有很多悬而未决的问题，相信这将是近几年业 界研究的热点，值得关注。转移瘤可切除的 mCRCR0切除后的术后化疗完全参照III期结肠癌的
13、术后辅助化疗进行随着治疗理念、技术手段以及有效药物的更新，包含转移瘤（例如肝、肺）在内可以完全 切除（R0）的mCRC的疗效越来越好，治愈率明显提高，已经属于“可治愈”疾病，其治疗应 该与没有根治机会的广泛性mCRC不同，但由于很少或没有大型III期随机对照试验结果作 为循证医学依据，所以，其治疗模式与策略越来越向III期结肠癌看齐，根治性切除+围手 术期（术前新辅助+ 术后辅助）化/放疗，这一已得到公认的治疗模式。目前已经达成共识的是 围手术期化疗疗程，完全采用III期结肠癌的模式，共6个月。但关于W期R0切除术后辅 助化疗的药物和方案问题，一直以来存有争议。主要有两种观点，一种认为尽管转移
14、瘤可以R0切除，但已发生转移，疾病本质属于W 期，因此，所有适用于W期疾病的药物和方案均可用于这类情况的化疗。而另外一种观点则 认为，W期疾病R0切除后的术后化疗应该按照III期疾病的术后辅助化疗来执行。全球已有多项临床试验结果表明，在III期结肠癌的术后辅助化疗中加入奥沙利铂能额外 获益，而伊立替康则不能。一般来说，奥沙利铂是目前III期结肠癌辅助化疗的标准药物，而 伊立替康不能用于该辅助化疗。因此，关于W期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗的药 物及方案选择，聚焦于是否只能使用含奥沙利铂的方案（即FOLFOX或XELOX）而不能使用 含伊立替康的方案（即如 FOLFIRI）。一直以来，第一
15、种观点占主流，在NCCN指南推荐得到了很好的体现。在2010年以前的 指南里，关于转移瘤 R0 切除后的药物/ 方案推荐，一直采用“晚期转移性疾病的有效化疗 方案（Active chemotherapy regimenfor advanced disease）。但近年来情况发生了变化，首先是 在EORTC的III期临床试验EPOC证实，可切除肝转移患者围手术期化疗加手术（术前术后 各 6 周期 FOLFOX4 化疗）与单纯手术相比，患者 3 年无瘤生存率提高9.2%（P=0.025）（Nordlinger.the Lancet 2008），并证实同III期结肠癌一样，奥沙利铂能给W期疾 病R0
16、切除术后的辅助化疗带来额外获益，肯定了其在这类疾病辅助治疗中的地位及价值。而另一项比较FOLFIRI与5-FU/LV在mCRC患者肝转移瘤R0切除术后的辅助化疗 疗效的III期试验结果显示，伊立替康并未带来额外生存获益（中位DFS, FOLFIRI组24.7 个月， 5-FU/LV 组 21.6 个月， HR=0.89， P=0.44）（Ychou M.Ann Oncol 2009），同样发现伊立 替康对III期结肠癌术后辅助化疗未带来生存获益。综合以上资料，让业界渐渐觉得W期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗，似乎应参 照III期结肠癌来进行。因此，指南也进行了相应的更新：2011年指南推荐接受新辅助化疗 并证明有效者重复新辅助化疗，否则推荐 FOLFOX;2012 年第一版进一步更新为，转移瘤直 接手术切除者（含同时性的原发瘤切除）术后辅助化疗“完全参照III期结肠癌术后辅助化疗” 进行，对接受术前新辅助化疗并证明有效者，重复术前化疗方案
