残留溶剂测定法

《残留溶剂测定法》由会员分享，可在线阅读，更多相关《残留溶剂测定法（8页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、附录W P残留溶剂测定法药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度 见附表 1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表中的规 定；对其它溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、 药品生产质量管理规范(GMP )或其它基本的质量要求。本法照气相色谱法(附录V E)测定。色谱柱1毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。.删除的内容：代(1) 非极性色谱柱 固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。(2) 极性色谱柱 固定液为聚乙二醇(PEG-2

2、0M)的毛细管柱。(3) 中极性色谱柱 固定液为(35%)二苯基-(65%)甲基聚氧硅烷、(50%) 二苯基-(50%)二甲基聚氧硅烷、(35%)二苯基-(65%)二甲基聚氧硅烷、(14%) 氰丙基苯基-( 86%)二甲基聚硅氧烷、(6%)氰丙基苯基-( 86%)二甲基聚硅 氧烷的毛细管柱等。(4) 弱极性色谱柱 固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚氧硅烷、(5%) 二苯基-(95%)二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。2填充柱以直径为0.25-0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其它适 宜的填料作为固定相。系统适用性试验性(1) 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般

3、不低于 5000；填 充柱法的理论板数一般不低于 1000。(2) 色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于 1.5。(3) 以内标法测定时，对照品溶液连续进样 5 次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD )应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的 RSD 应不大于 10%。供试品溶液的制备1.顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1lg；通常以水为溶剂；对于非水溶性药 物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其它适宜溶剂；根据供试品和待 测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据品种项下残 留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足

4、系统定量测定的需要。2.溶液直接进样 精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种项下残留溶 剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。对照品溶液的制备精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同 的溶剂制备对照品溶液；如用水作溶剂，应先将待测有机溶剂溶解在50%二甲 亚砜或N, N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀释。若为限度检查，根据残留 溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确 性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品 溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以

5、不超过 2 倍 为宜。必要时，应重新调整供试品溶液或对照品溶液的浓度。测定法第一法 毛细管柱顶空进样等温法 当需要检查的有机溶剂的数量不多，并极性差异较小时，可采用此法。色谱条件柱温一般为40100C；常以氮气为载气，流速 为 每 分 钟1.02.0ml ；以水为溶剂时顶空瓶平衡温度为7085C,顶空瓶平衡时间为 3060分钟；进样口温度为200C ；如采用火焰离子化检测器（FID），温度为250C。测定法 取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于 2 次，测定待测 峰的峰面积。删除的内容：如为非极性色 谱系统，对色谱图中未知有机溶剂的鉴别，可参考附表2进行初筛。第二法毛细管柱顶空进样系统

6、程序升温法当需要检查的有机溶剂有机溶剂数量较多，且极性差异较大时，可采用此法。删除的内容:30，删除的内容:7覽 . _EE色谱条件柱温一般先在40C维持8分钟，再以8C/min的速度升至120C维持10分钟；以氮气为载气，流速为每分钟2.0ml；以水为溶剂时顶空瓶温度平删除的内容：15衡温度为7085C,顶空瓶平衡时间3060分钟；进样口温度为200C；如米用删除的内容:/minFID检测器，温度为250C。删除的内容：为具体到某个品种的残留溶剂检查时，可根据该品种项下残留溶剂的组成调整 升温程序。测定法 取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于 2 次，测定待测 峰的峰面积。对色谱图中

7、未知有机溶剂的鉴别，可参考附表 3 进行初筛。第三法 溶液直接进样法可采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管柱测定法 取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样 23 次，测定待测峰的峰 面积。计算法(1) 限度检查：除另有规定外，按品种项下规定的供试品溶液浓度测定。以 内标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积与内标峰面积之比不得大于对照 品溶液的相应比值。以外标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积不得大于 对照品溶液的相应峰面积。(2) 定量测定：按内标法或外标法计算各残留溶剂的量。【附注】(1)除另有规定外，顶空条件的选择：A. 应根据供试品中残留溶剂的沸点选择顶空平衡温度。对沸点较高的残留

8、 溶剂，通常选择较高的平衡温度；但此时应兼顾供试品的热分解特性，尽量避免 供试品产生的挥发性热分解产物对测定的干扰。B. 顶空平衡时间一般为 3045 分钟，以保证供试品溶液的气-液两相有足够 的时间达到平衡。顶空时间通常不宜过长，如超过 60 分钟，可能引起顶空瓶的 气密性变差,导致定量准确性的降低。C. 对照品溶液与供试品溶液必须使用相同的顶空条件。(2) 定量方法的验证 当采用顶空进样时，供试品与对照品处于不完全相同 的基质中，故应考虑气液平衡过程中的基质效应(供试品溶液与对照品溶液组成差异对顶空气-液平衡的影响）。由于标准加入法可以消除供试品溶液基质与对照品溶液基质不同所致的基质效应的

9、影响，故通常采用标准加入法验证定量方法的 准确性；当标准加入法与其它定量方法的结果不一致时，应以标准加入法的结果 为准。（3）干扰峰的排除 供试品中的未知杂质或其挥发性热降解物易对残留溶 剂的测定产生干扰。干扰作用包括在测定的色谱系统中未知杂质或其挥发性热降 解物与待测物的保留值相同（共出峰）；或热降解产物与待测物的结构相同（如 甲氧基热裂解产生甲醇）。当测定的有机溶剂残留量超出限度，但未能确定供试 品中是否有未知杂质或其挥发性热降解物对测定有干扰作用时，应通过试验排除 干扰作用的存在。对第一类干扰作用，通常采用在另一种极性相反的色柱系统中 对相同供试品再进行测定，比较不同色谱系统中测定结果的

10、方法。如两者结果一 致，则可以排除测定中有共出峰的干扰；如两者结果不一致，则表明测定中有共 出峰的干扰。对第二类干扰作用，通常要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来 加以判断。（4）含氮碱性化合物的测定 等对有机胺等含氮碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出灵敏度降低。应 采用惰性的硅钢材料或镍钢材料管路；采用溶液直接进样法测定时，供试品溶液 应不呈酸性，以免待测物与酸反应后不易汽化。通常采用弱极性的色谱柱或其填料经碱处理过的色谱柱分析含氮碱性化合 物，如果采用胺分析专用柱进行分析，效果更好。对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等，可 采用其它方法如离子色谱法等测定。（

11、5）检测器的选择 对含卤素元素的残留溶剂如氯仿等，采用电子捕获检测器（ECD）,易得到高的灵敏度。（6）由于不同的实验室在测定同一供试品时可能采用了不同的实验方法，当测定结果处于合格不合格边缘时，以采用内标法或标准加入法为准。删除的内容：内标及,（7）顶空平衡温度一般应低于溶解供试品所用溶剂的沸点10C以下，能满足检测灵敏度即可：对干沸点过高的溶剂，如甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基 乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，一般不宜用顶空进样方式测定。（8）利用保留值定性是气相色谱中最常用的定性方法。色谱系统中载气的流 谏、载气的温度和柱温度等的变化都会使保留值

12、改变，从而影响定性结果。调整 相对保留时间（RART ）只受柱温和固定相性质的影响，以此作为定性分析参数 较可靠。应用中通常选用甲烷测定色谱系统的死体积（t）:0RART=血只（参比物口式中为组分的保留时间。R附表1药品中常见的残留溶剂及限度溶剂名称限度/%溶剂名称限度/%第一类溶剂（应该避免使用） 苯0.0002第三类溶剂（药品GMP或其他质量要求限制使用） 醋酸0.5四氯化碳0.0004丙酮0.51, 2-二氯乙烷0.0005甲氧基苯0.51, 1-二氯乙烯0.0008正丁醇0.51, 1, 1-三氯乙烷0.15仲丁醇0.5第二类溶剂（应该限制使用）醋酸丁酯0.5乙腈0.041叔丁基甲基醚

13、0.5氯苯0.036异丙基苯0.5氯仿0.006二甲亚砜0.5环己烷0.388乙醇0.51, 2-二氯乙烯0.187醋酸乙酯0.5二氯甲烷0.06乙醚0.51, 2-二甲氧基乙烷0.01甲酸乙酯0.5N, N-二甲基乙酰胺0.109甲酸0.5N, N-二甲基甲酰胺0.088正庚烷0.51,牛二氧六环0.038醋酸异丁酯0.52-乙氧基乙醇0.016醋酸异丙酯0.5乙二醇0.062醋酸甲酯0.5甲酰胺0.0223-甲基-1-丁醇0.5正己烷0.029丁酮0.5甲醇0.3甲基异丁基酮0.52-甲氧基乙醇0.005异丁醇0.5甲基丁基酮0.005正戊烷0.5甲基环己烷0.118正戊醇0.5N-甲基吡

14、咯烷酮0.053正丙醇0.5硝基甲烷0.005异丙醇0.5吡啶0.02醋酸丙酯0.5四氢噻吩0.016第四类溶剂（尚无足够毒理学资料）四氢化萘0.011, 1-二乙氧基丙烷四氢咲喃甲苯1, 1, 2-三氯乙烯二甲苯0.0720.0890.0080.2171,1-二甲氧基甲烷 2, 2-二甲氧基丙烷 异辛烷 异丙醚 甲基异丙基酮 甲基四氢咲喃 石油醚 三氯醋酸 三氟醋酸通常含有60%间二甲苯,14%对二甲苯, 9%邻二甲苯和 17%乙苯 药品生产企业在使用时应提供该类溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。附表 2 常见有机溶剂在等温法测定时相对于丁酮的保留值参考值非极性色谱柱极性色谱柱色溶剂名称tR (min)RART溶剂名称1 tn (min)RART柱温40C柱温40C甲醇1.8280.126正戊烷1.6820.032乙醇2.0900.268正己烷1.7870.075乙腈2.1790.315乙醚1.8420.097丙酮2.2760.368异辛烷1.9260.131异丙醇2.3560.411异丙醚1.9430.138正戊烷2.4870.481叔丁基甲基醚2.0050.163乙醚2.4890.482正庚烷