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1、NIPT 诊疗规范解读 by 北京协和医院刘俊涛中国妇产科在线 2015-05-22NIPT 已成为行业内非常热门的话题，不过近两年来， NIPT 在国内的发展 可谓是历经波折。 2014 年 2 月，国家卫计委、食药监总局联合发文，叫停基因 测序在临床上的应用，其中受影响最大的即是 NIPT 。此“叫停令”在业内引起了 很大反响，甚至有人担忧基因检测临床应用遭遇了寒冬。但是从去年年底到今 年年中，卫计委陆续发布高通量基因测序临床应用试点单位，人们逐渐认识到， 这是国家在规范基因测序临床应用。2014 年 12 月，卫计委在发布第一批高通量基因测序技术临床应用试点单 位名单时，附带发布了高通量
2、基因测序产前筛查与诊断技术规范（试行） ， 这是我国首个 NIPT 规范，是卫计委在“叫停令”发出后，用了将近 10 个月时间 反复推敲之后确定的， 这也顺应了国际上多个国家都在发布 NIPT 诊疗指南的趋 势。2015 年 5 月 15 日，第二届中国母胎医学大会暨母胎医学新进展培训班在 北京召开，北京协和医院妇产科副主任、产科主任刘俊涛教授发表了题为高 通量基因测序产前筛查与诊断技术规范解读 的演讲，对卫计委发布的 NIPT 规 范进行了专业解读。规范出台背景： NIPT 为产前筛查带来革命性的改变，多国出台 NIPT 指南 从叫停到发布规范、开放试点， 可以看到国家对 NIPT 的重视，
3、也从侧面上反映出NIPT本身具有的影响效应。NIPT只需抽取孕妇血液，即可检测唐氏综 合征、帕陶氏综合征等胎儿遗传疾病，克服了传统产前检测技术假阳性偏高、 检出率不高等弊端，一经推出，就受到孕妇和医生的广泛欢迎。刘俊涛教授表 示，NIPT的引入，为产前筛查带来了革命性的改变。NIPT的科的与意义二禺字jetaiBv nTitm二黑巨夭J i 力W酎也力卢揃七 可以送郎決以丄的球缝舉IM4U輛*力.NiprqxtMMMSMttnih* :W*.阴HOW歸章押窿材番黨的凤恁通策孕fcK理怪刀TJ ：. 匚二-LJ-7-./ *f , i -tr值得关注的是，国际妇产科超声协会（ISUOG）2014
4、年最新发布的指南中 提到，如果NIPT结果正常，则早孕期超声NT值和母血生化指标就不用再针对 T21、T18、T13进行计算，如果NIPT结果正常，就不必在“遗传超声图谱”中寻 找包含指示T21的软指标，这反映出NIPT具有高度的准确性。刘俊涛教授：解读我国NIPT规范鉴于国际上多个国家都发布了 NIPT指南，同时也为规范我国NIPT临床应 用工作，卫计委在发布第一批 108家高通量基因测序试点单位的同时，发布了 NIPT规范，该规范明确了 NIPT的适用范围、界定了 NIPT在整体产前筛查与 诊断服务体系中的合理定位，规范了临床服务流程和质量控制，有助于提高国内NIPT的服务质量和管理水平。
5、刘俊涛教授结合临床应用实践，对其进行了专 业解读。第一部分适用范围一、适用目标疾病规范原文：根据目前技术发展水平，高通量基因测序技术在产前筛查与诊断领域适用的目标疾病为常见胎儿染色体非整倍体异常（即21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征）。解读：21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征是目前最常见的三 大染色体疾病，会引起流产和新生儿死亡。相比于其他染色体疾病，这三类疾 病的发生数最多。用NIPT检测这三类染色体非整倍体异常，是有充分、科学的临床数据支持的。第部分适用范国适用目标距铃* ig二擁坯合诫* 13三体纬音怔 .fl0ljnrtii Nl 2*0 iJJ XDO1*ef
6、f flt 3*0口AliWiinf ma nr- fff二、适用时间规范原文：高通量基因测序产前筛查与诊断时间应当为12+0-26+6周，最 佳检测时间应当为 12+0-22+6 周解读： NIPT 检测孕妇血液中的胎儿游离 DNA 并不是来自胎儿本身，而是 来自于胎盘。胎盘来源的 DNA 片段含量与孕周密切相关，当游离 DNA 的含量 低于4%时，NIPT检测可能失败或出现假阴性，因此要求孕周大于12周，这样 DNA 含量可充分达到检测要求。 另外，要求孕周小于 26 周，主要目的是若 NIPT 检测呈阳性，可预留充分时间进行产前诊断以确诊。三、受检人群适用人群 规范原文：（一）血清学筛查
7、、影像学检查显示为常见染色体非整倍体临界风险（即1/1000 W唐氏综合征风险值1/270 , 1/1000 18三体综合征风险值1/350 ）的孕 妇。（二）有介入性产前诊断禁忌证者（先兆流产、发热、有出血倾向、感染 未愈等）。（三）就诊时，患者为孕 20+6 周以上，错过血清学筛查最佳时间，或错 过常规产前诊断时机，但要求降低 21 三体综合征、 18 三体综合征、 13 三体综 合征风险的孕妇。解读： 基于对受检人群进行分类的必要，临床医生必须了解以下事项：总I対受检人盈逬和分爻的会费.鮭除煜必纸了鱗.NIPT的临床数据显示，T21临界风险孕妇中，T21阳性率约0.48%，远高 于T21
8、在新生儿中的阳性率(1/600-1/800 )。将临界风险人群纳入 NIPT适用人 群，对孕妇具有很好的收益，对出生缺陷的防控也具有积极的意义。一些有先兆流产、发热、有出血倾向、感染未愈情况的患者，他们对介入 性产前诊断有一定的禁忌，NIPT只需抽取孕妇外周血，可以让这些患者避开介 入性诊断，不受禁忌症影响。有些孕妇怀孕20+6周以上，错过了血清学筛查最佳时间，或错过了常规产 前诊断时机，可以进行NIPT检测，这说明NIPT较血清学筛查和羊膜腔穿刺的 孕周范围更广。慎用人群规范原文：有以下几种情形的孕妇属于慎用人群，即在该人群中本检测的筛查效果较 适用人群有一定程度下降，即筛查的检出率下降，假
9、阳性及假阴性率上升，或 已符合介入性产前诊断的指征，知情后拒绝直接选择介入性产前诊断的孕妇。包括：（一）产前筛查高风险，预产期年龄35岁的高龄孕妇，以及有其他直接 产前诊断指征的孕妇。 【第十七条 孕妇有下列情形之一的，经治医师应当建议 其进行产前诊断： （一） 羊水过多或者过少的； （二） 胎儿发育异常或者胎儿有 可疑畸形的； （三） 孕早期时接触过可能导致胎儿先天缺陷的物质的； （四） 有 遗传病家族史或者曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿的； （五） 年龄超过 35 周岁 的。】（二）孕周 100 千克）孕妇。（四）通过体外受精 -胚胎移植（以下简称 IVF-ET ）方式受孕的孕妇。（五）双胎
10、妊娠的孕妇。（六）合并恶性肿瘤的孕妇。解读： 随着环境污染及生育年龄的延后，高龄孕妇越来越多。研究显示，高危及 高龄孕妇怀有染色体非整倍体与其他染色体疾病的风险显著升高。 NIPT 临床数 据显示，高龄孕妇中三大染色体非整倍体阳性率约 1.36% ，高风险孕妇中三大 染色体非整倍体阳性率约 0.94% 。在 NIPT 技术出现前， 高危及高龄孕妇只能选 择介入性产前诊断。医生需要注意的是，本次规范将此部分人群归入慎用人群， 此部分人群在知情后拒绝选择介入性产前诊断， 在 NIPT 检测前医生必须充分告知孕妇其风险对于孕周小于 12 周时，北京协和医院曾开展过 NIPT 早孕期临床研究，结 果发
11、现， 12 孕周前，约 5%的孕妇胎儿游离 DNA 含量低于 NIPT 检测的最低限 4%，因此小于 12 孕周， NIPT 检测存在假阴性风险。高体重孕妇作为慎用人群，是因为她们血浆中的胎儿游离 DNA 含量偏低。 高体重孕妇怀孕后，血液循环系统会增大，这进一步稀释了血浆中的胎儿游离 DNA ，同时她们血液中相对增多凋亡的脂肪细胞，增加了血浆中母亲游离 DNA 的含量，从而导致样本中胎儿游离 DNA 含量降低，一旦其含量降低到最低极限 水平 4%，就存在假阴性风险。通过体外受精 -胚胎移植方式受孕的孕妇，她们的妊娠情况比较复杂，容易出现双胎/多胎妊娠、“双胎一胎消失综合征”等情况，NIPT结
12、果将可能不准确。双胎妊娠的孕妇情况比较复杂。双胎分为同卵双胎和异卵双胎，对于同卵双胎，NIPT的检测等同于单胎。对于异卵双胎，如果一胎为正常胎儿，一胎为 染色体非整倍体高风险胎儿时，虽然总体血浆胎儿游离 DNA 含量上升，但单个 胎儿的游离 DNA 含量却是相对降低的， 大约 10-15% 的双胎胎儿游离 DNA 含量 低于 4%，存在假阴性风险。如果双胎中有一胎发生早期流产，残留的胎儿游离 DNA 会干扰检测，导致结果不准确。对于患有恶性肿瘤的孕妇， NIPT 检测可能会出现假阳性。因为恶性肿瘤细 胞的染色体和基因组多会发生变异，可能肿瘤本身即含有 T21、 T18 或 T13 的异常细胞，
13、细胞凋亡后释放异常的基因组 DNA 进入母体血浆，这些都会导致NIPT 检测出现假阳性。不适用人群 规范原文：（一）染色体异常胎儿分娩史，夫妇一方有明确染色体异常的孕妇。（二）孕妇 1 年内接受过异体输血、移植手术、细胞治疗或接受过免疫治 疗等对高通量基因测序产前筛查与诊断结果将造成干扰的。（三）胎儿影像学检查怀疑胎儿有微缺失微重复综合征或其他染色体异常 可能的。（四）各种基因病的高风险人群。解读：染色体异常胎儿分娩史，夫妇一方有染色体异常的夫妇，均有明确介入性 产前诊断指征，应直接进行介入性产前诊断。孕妇 1 年内接受过异体输血、移植手术、细胞治疗或接受过免疫治疗的， 有可能这些外来组织和细
14、胞存在 21 三体、18 三体、13 三体异常，细胞凋亡后 的基因组 DNA 进入母亲外周血浆中，检测就存在假阳性风险。胎儿微缺失微重复综合征和其他染色体异常等疾病不在 NIPT 检测疾病范 围内，如果影像学检测异常，应直接进行介入性产前诊断。基因病也不在 NIPT 检测范围内，如果有家族遗传史的基因病高风险人群要 求排除基因病风险，应酌情进行介入性产前诊断。其他 规范原文：（一）对未接受中孕期血清学筛查而直接进行高通量基因测序产前筛查与 诊断的孕妇，应当在孕 15 周至 20+6 周期间进行胎儿神经管缺陷风险评估。（二）严禁高通量基因测序产前筛查与诊断用于非医学需要的胎儿性别鉴 定。解读：N
15、IPT 不能做胎儿神经管缺陷筛查，因此对未接受中孕期血清学筛查而直接 进行 NIPT 检测的孕妇，应当及早进行胎儿神经管缺陷风险评估。随着国家二胎政策放开，高龄产妇增加，胎儿性别鉴定需求越来越多，但 这是国家严令禁止的。因此，对于 NIPT ，国家也严禁将其用于非医学需要的胎 儿性别鉴定。第二部分 临床服务流程临床技术程序 规范原文：（一）凡符合适用人群标准并自愿进行此项检测的孕妇，或符合慎用人群 标准但强烈要求进行此项检测的孕妇，医师应当对孕妇本人及其家属详细告知 该检测的目标病种、目的、意义、准确率、风险和局限性，以及检测的种类、 费用和技术流程。（二）在孕妇充分了解以上事项后，产前诊断机构负责收集孕妇病史、签 署知情同意书、采集外周血，根据检测结果，生物信息学分析，确定胎儿是否有相应非整倍体综合征高风险（三）医师应当对孕妇提供检测后临床咨询及高风险孕妇的后续处理，在知情同意的前提下对高风险孕妇进行产前诊断，并负责随访妊娠结局解读:临床艰务流程#NIPT检测前議制夕打展F适用人器、惟附人獻或牛站合人刃抢分隹liiMPT检漏显FL仃的.比义.刑确丰. 风屛期M；（Wtr技朮SLFf知情同意书签署规范原
