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1、附件广东省提高中成药质量标准指导原则和技术要求一、概述药品标准是衡量药品质量的尺度和准则。按照药品管理法的规定，“药品必须符合国家药品标准”，“国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和国药典和药品标准为国家药品标准”。国家药品标准是国家对药品的质量和检验方法所做的技术规定，是在正常的原辅料与正常的生产条件下生产的药品质量是否符合要求的判断标准，是药品生产、销售、使用和检验部门共同遵守的法定依据。随着科技的进步与发展，药品质量控制与检验技术也在不断进步与发展。为保障公众安全有效用药，积极应用现代药品质量控制与检验技术，国家食品药品监管局作出了“提高国家药品标准行动计划”的战略决策，并在国家药典委
2、员会的具体组织下全面开展，中成药成为首先实施的药品类别。广东省是中药大省，中成药品种数量在全国名列前茅。贯彻实施国家药品标准提高行动计划，规范广东省提高中成药质量标准工作，对保障公众用药安全有效，提高中成药质量控制和检验技术水平，提高广东中成药产业竞争力具有重要意义。根据国家食品药品监管局和国家药典委员会的有关规定，特制定广东省提高中成药质量标准指导原则和技术要求，供广东省中成药研究单位、生产企业和药品检验机构在提高中成药质量标准工作中使用。二、指导原则“科学、规范、实用”是国家药品标准制定的总的指导原则，是国家药品标准的灵魂和精神所在。广东省提高中成药质量标准的指导原则是在认真贯彻“科学、规
3、范、实用”这一总的指导原则的基础上，根据广东中成药产业的实际，经过有关专家广泛深入讨论后形成的。（一）质量标准的可控性原则“质量可控”是药品标准的目标性原则。为实现“质量可控”，药品标准的建立应充分考虑药品在来源、生产、流通以及使用等各个环节可能影响药品质量的因素，有针对性的确定标准制订或提高的内容，建立相应的检测方法。药品的质量标准应能反映药品的内在质量，必须能够有效地控制药品的质量，以确保药品的安全和有效。（二）检测方法的科学性原则“准确灵敏”是检测方法选用的科学性原则。检测方法在可控的基础上应尽可能体现与真实值接近的准确性，最大限度减少各种偏差，同时体现该检测方法对被测药品的专属性。检测
4、方法的建立应包括：1分析方法的选择目前各种色谱方法、光谱方法和经典测定方法广泛应用于中药材及其制剂的检测。质量标准中分析方法的选择应与被测成分的性质相适应，与被测成分的含量限度相适应，与应用的具体要求相适应，并能有效排除干扰成分的影响。2分析方法的设计中药有效成分或指标成分的检测方法已有大量的文献报道。检测方法的研究首先应查阅相关文献，选择或借鉴可行的方法，进行实验方法的初步设计。3分析方法的建立一个分析方法的建立需经过大量的实验工作，优化实验条件，最终确定实验条件。一般说来要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据、法定依据及试验依据。常规项目通常可采用药典收载的方法。鉴别项的建立应重点考虑
5、方法的专属性；检查项重点考虑方法的专属性、灵敏性和准确性；含量测定通常要采用两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优确定相应的方法。（三）标准制订的合理性原则“简便实用”是药品标准制订的合理性原则。药品标准的建立是在实现科学性的前提下应考虑其合理性与否，即不必要制订操作繁琐、费用高昂的检测方法去控制那些用简单方法即可实现的检测项目。提高中成药质量标准的项目，应根据不同品种的特性确定，以达到简便实用的质量目的。一个完善的质量标准既要设置通用性项目，又要设置体现产品自身特点的针对性项目，并能灵敏地反映产品质量的变化情况，同时必须满足：1对于原标准中具有专属性强的鉴别，如具有快速、灵敏、毒性
6、小、成本低等优点的理化反应和显微鉴别，不宜随便删除。2对于新增的含量测定，原则上应按国家药典委员会下达的“国家药品标准提高行动计划中成药品种增修订项目任务表”中规定的检测方法进行研究，而对于未规定采用何种方法的，可根据实际情况自行研究检测方法。3对于方法不够成熟而不能收入正文的须将研究情况在起草说明中写明（包括提供相应试验图谱），并根据实验情况对项目进行增加或改变，但要注明理由，以使质量研究的内容能充分地反应产品的特性及质量标准变化的情况。（四）限度确定原则“限度考察”通常是基于安全、有效性的考虑原则。由于天然产物化学成分的复杂性，质量标准中有效成分或指标成分含量的变化受多种因素的影响，尤其含
7、量限度的制订应通过考察多批样品，在掌握含量变化基本规律的基础上才能制订。中药制剂还要结合原料药材的含量限度，制剂的主要工艺，制订出合理、安全、可行的限度标准。根据不同类别样品进行考察：1中药材、饮片 要根据大量有代表性的样品来考察制订，一般主要类别成分、有效成分或指标成分只制订低限，毒性成分要制订含量限度范围。2有效部位及其制剂 有效部位的主要类别成分不得低于50（总成分），相应制剂按处方量折算规定低限，其中主要有效成分或指标成分一般规定低限。3中药复方制剂 测定的成分有相应药材标准的，按处方量折算，并考虑工艺的提取率等影响；测定的成分无相应药材标准的，应先考虑有代表性的药材样品，制订内控或暂
8、行标准限度，根据药材成分的含量，按结果计算转移率，制订含量限度。（五）分析方法的验证原则“方法验证”是判断已建立的分析方法是否有效的评价性原则。中药质量标准研究中方法学验证的项目和方法主要参考中国药典2005年版一部提出的“中药质量标准分析方法验证指导原则”和中药新药研究的技术要求所规定的项目进行，质量标准中需验证的分析方法包括鉴别、检查（杂质或纯度检查）和含量测定三类。对每一类方法要求验证的项目也有所不同。对新建立的检测方法、改变原有检测方法、工艺变更、处方变更等均须验证，验证的项目、方法、过程和结果，均应详细记载在药品质量标准修订说明中，同时也要考虑药材与其制剂质量标准的关联性。1准确度：
9、只对检查项目中的定量、含量测定要求验证。一般以加入对照品测定的回收率表示，有空白回收率和加样回收率测定的方法。中药材、中药制剂质量标准研究中准确度的测定主要采用加样回收的方法。2精密度：包括重复性、中间精密度、重现性三项内容。其中重复性、中间精密度只对检查项目中的限量、含量测定要求；重现性则对鉴别、检查（限量、限度）、含量测定均要求。3专属性：对所有检测项目均要求。专属性是判断在分析复杂样品时，分析方法是否受到干扰及干扰的程度。对中药制剂通常采用：（1）空白阴性对照试验，即除去含待测成分药材或不含待测成分的模拟处方，一般中成药质量标准研究均要求进行空白阴性对照试验。（2）比较同一分析系统对照品
10、与供试品相应色谱峰的吸收光谱4检测限：只对检查项中限度进行要求。5定量限：只对检查项中定量进行要求。6线性：重点考察含量测定项。线性关系考察的数据要求，应给出回归方程、相关系数和线性图。7耐用性：对所有检测项目要求。重点考察方法的应用条件在不同实验室进行常规测定时的适应程度。8范围：仅对于含量测定项。这里的范围不是线性关系考察的浓度范围，而是测定方法应能达到的准确测定的范围。对于中药分析方法，范围的确定较为困难，其试验方法、考察的区间尚难以明确规定，主要靠实践经验积累和视品种情况而定。（六）方法重现性原则“方法重现”是对新建立的方法在改变实验环境和实验人员时结果的再现性。为保证修订的药品分析方
11、法适应于相应检测要求，分析方法必须进行规范的验证和复核。对于新建立的分析方法，应与已有的方法进行比对，写明对原方法修改的理由。质量标准复核单位仅在必要时或修改方法时，对起草单位的方法进行再验证，复核单位的重点是对已经验证的方法复核其对同品种药品检验的可行性，对同批药品测定结果的重现性。复核单位应写出复核说明。复核说明上应写明复核项目、过程、可行性和重现性结果，以及复核意见。如对原起草方法进行修订，则应将修订的方法与原起草方法进行比对，写明对原方法修订的理由。修订的方法应优于已有方法或原起草方法。为科学反映分析方法的重现性，应注意提供重现性研究的样品的一致性，避免样品在传递过程中的变化而影响重现
12、性。（七）稳定性评价原则“稳定性评价”是药品质量标准修订的重要一环。在制订和提高药品质量标准时，药品稳定性试验结果是重要参考资料，应参考有关生产企业的留样质量资料，了解药品研制工艺选择、制剂处方筛选、质量标准、包装、贮藏条件等相关资料并进行综合分析。对于稳定性试验中出现显著变化，如可能存在的降解产物等，应考虑对质量标准中检查项目及其限度进行必要的调整，以保证药品在有效期内具有相对稳定的质量，为修订质量标准提供依据，保证药品质量在一定时间内的稳定。（八）标准物质的溯源性原则“标准物质溯源”是标准物质必须使用可溯源的有证物质。实验用的对照品、对照药材、标准品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，
13、如：中检所对照品和对照药材、工作用对照品或国家标准物质中心的标准物质；如无国家标准物质和对照药材时，自行提供的工作对照品必须附有来源、分析单等有关证明文件。（九）标准格式规范化原则 “格式规范”是按国家药品标准规范统一的原则。修订的质量标准应按现行版中国药典和国家药品标准工作手册的格式和用语进行规范，务求做到用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免产生误解和歧义。（十）标准持续改进原则“药品质量标准提高永无止境”。“持续改进”是与时俱进而又需要相对稳定并逐步优化的过程。药品质量标准持续提高必须做到：一方面是通过实践，验证分析方法的可控性和稳定性，以及随着分析方法新技术的发展，不断地改变或优化方法，使
14、检验项目设置更科学、合理，方法更成熟、稳定，操作更简便、快捷，结果更准确、可靠，以保证药品的安全、有效和质量的提高；另一方面是随着生产工艺的成熟和稳定，药品质量不断提高，药品质量标准也随着不断提高完善，使之能更客观、更全面及更灵敏地反映药品质量的变化情况。三、技术要求（一）质量标准1、性状（1）性状项内容应依次描述药品的颜色、外观形状、气味。颜色和外观形状的描述与气味的描述用分号分开。（2）按样品描述，允许对颜色描述规定一定的范围，注意尽量不要跨色系。描述颜色时应尽量避免使用不确切词汇。如：米黄色，豆青色，土黄色。一般情况下，制剂的颜色可以定为一定的颜色范围，描述的顺序由浅至深。如：棕黄色至棕
15、褐色。复合颜色的描述则以辅色在前主色在后。如：“黄棕色”即以棕色为主黄色为辅。（3）包衣丸剂应注明丸芯的颜色,原微丸应按所属剂型重新分类。经提取后制成的丸剂应归属于浓缩丸。小蜜丸中超过0.5g者应改为大蜜丸。2、鉴别（1）基本要求中药制剂常用的鉴别方法有显微鉴别和理化鉴别。理化鉴别包括一般理化鉴别、光谱鉴别、薄层色谱鉴别、高效液相色谱鉴别及气相色谱鉴别。建立鉴别方法时，应选择专属性强、重现性好、灵敏度高、操作简便的方法。同方不同剂型的品种，对同一药味鉴别的方法应尽量保持一致；建立多植物来源药材的鉴别方法时，应找出其共同的反应或组织特征。对原标准中未提出修订要求的项目均应逐一进行考察和规范，均应
16、补充色谱图（包括阴性），并按顺序一一说明新增项目和修订项目。删除的项目应逐一说明理由，并将摸索过但无法列入正文的方法和操作一并说明，并附相关图谱。显微鉴别应补充说明所鉴别的药味归属并附显微照片。复方制剂不宜采用化学试验方法，如生物碱沉淀反应，利伯曼反应等。新修订的项目在选用指标和分析方法等方面应尽可能与现行版药典统一。对毒性较大试剂如苯、三氯甲烷等建议不使用。原标准中使用的苯等有毒溶剂建议尽可能用其他试剂替换。光谱满足不了专属性的要求时，应尽可能选择色谱鉴别。特征性有效成分仅以保留时间作色谱鉴别，则缺乏专属性，若无法得到对照品，可采用组合如HPLC和TLC或在一个项目中采用不同的测定组合，如HPLC/
