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1、预防癌症转移的新方法：改性柑橘果胶（MCP）, 种独特的可以阻止细胞表面凝集素的果胶美国替代医学综述第1卷，第1号1996年作者：Parris M. Kidd 博士 译者：Tiffany YangMCP通过结合癌细胞表面的半乳糖凝集素，可以抑制肿瘤细胞转移, 并且具有安全可靠的特点。实验证明，随着Mcp浓度的提高，对照组大 鼠的肺部转移喝淋巴结明显减少。摘要柑橘果胶（CP）是市售的水溶性纤维，被证明有利于健康。CP的分支多糖结构可以被改变来产生一种低分子量，富含半乳 糖，有独特性质的改良柑橘果胶（MCP）。具体来说，MCP，但 不是CP,通过结合癌细胞表面上叫做半乳糖凝集素（为特定的 半乳糖凝
2、集素）的癌细胞表面半乳糖特定蛋白质阵列，可以帮助 延缓癌细胞转移。根据很多已研究的人类癌细胞株，潜在转移性 瘤B16-F1,（小鼠黑色素瘤）和MLL （大鼠前列腺细胞）携带半 乳糖凝集素，细胞表面的蛋白质结合附近癌细胞的半乳糖和宿主 细胞表面的寡糖。MCP通过分别在小鼠和大鼠的细胞抑制转 移。不同于大得多的CP多糖，半乳糖丰富的MCP足够小来接 触和紧紧结合癌细胞表面的半乳糖凝集素，饱和的半乳糖结合癌 症细胞凝集素位点，从而抑制肿瘤细胞的聚集和对正常细胞的粘 附。因此剥夺了附着力，癌细胞转移失败。无可否认，在目前尚无有效抗肿瘤转移的疗法的情况下，虽然MCP的作用机理尚未 完全明确。但由于MCP
3、所具有的安全性和可靠的抑制肿瘤转移 的作用，将其作为一种全面正分子抗肿瘤转移疗法具有合理性 柑橘果胶（CP）和改良柑橘果胶（MCP）果胶是一种水溶性纤维，存在于所有植物组织的细胞壁，它 作为胶凝材料可聚集相邻细胞。作为一种人的膳食补充剂，从柑 橘提炼的果胶（CP）提供多种保健作用.初步动物研究结果表明， 果胶的生物效应可以通过修改甲基组的分布格局改变。最近的证 据表明，一种更广泛改良的柑橘果胶（改良柑橘果胶，MCP ）可 能能够延缓癌细胞转移。MCP可以特定的结合和锁定在细胞表 面上调停转移的外源凝集素分子。这些调查结果和他们对于管理 人类癌症的应用是本次审查的主题。图表1细胞间相互作用被凝集
4、素调停（A）同类型细胞间（B）不同类型细胞间化学上来讲，果胶是一组异质性，高分子量，支半乳糖醛酸性多糖的集体名称。半乳糖醛酸是大部分中央链的组成部分， 由部分酯化的D-anhydrogalacturonic酸（AGA）单位组成，通过 阿尔法（1-4）糖苷键链接，在（1-2）链接的L-鼠李糖处中断。 侧链主要由D-半乳糖，L-阿拉伯糖，D-葡萄糖和D-木糖组成。 通常情况下，一些羟基糖组是甲氧基，最常见的果胶由含有高达 10%甲基酯组的柑桔（柑橘果胶，CP）分离。市售CP广泛分支，平均70-100 kDa。MCP最早是由相对 原油技术产生的，用高pH值处理来降解主要的半乳糖醛酸链， 接着用低pH
5、值处理，以部分降解碳水化合物。这些步骤导致了 或多或少无支化的，较小的碳水化合物链，平均10 kDa.4。更多 讲究的技术（例如，U.专利5498702）至今已开发出来更有效的 规范产品。改良柑橘果胶和实验转移和CP比，MCP产生显著的不同的生物活动，因为MCP的 包含比较多的糖组，能够特定的阻止表面的碳水化合物结合叫做 凝集素的蛋白质。半乳糖结合凝集素（半乳糖凝集素）被认为是 给癌症细胞更多的转移潜能。图1分析了各种类型的细胞间相互 作用被凝集素调停的过程。转移，即癌细胞扩散至整个身体的过程，已被富有表现力 的描述为“恶性转化的典范。”不管人们对这一病理生理过程的 哲学观点如何，转移无疑是癌
6、症最危及生命的方面。当下只有很少对治疗转移有效的工具。初步研究结果表明MCP确实有这个 应用的价值，特别动物研究表明对人类没有急性毒性作用。一个多世纪以来，旨在阐明转移机制的研究一直在进行，这 个过程（或一系列的过程）已经在各种动物和“体外”实验模型 的身上得到了很好的研究不同阶段转移发生过程：肿瘤在体内某处产生-在肿瘤发展的某刻，细胞群分离 -这些分离的肿瘤细胞侵入周围坚实的组织，到达体腔，淋巴 管，或血液流-细胞经血液或淋巴结向远处组织传输-细胞 被远处组织吸引，侵入和扩散。转移的本质是身体内的细胞从一个位置转移到另一位置。根 据恶性细胞群如何被易位的认识，存在两种学术猜想，这两种猜 想都
7、增强了临床转移的有效性。其一是“解剖机械”模型，这种 观点认为易位与物理事件：“困住”特定位置的细胞关系更大。 另一种是“种子-土壤”模型，该模型提出，转移性肿瘤细胞 只在那个位置适合附着和扩散的情况下才能在另个组织扎根。目 前共识的立场是，这些建议机制不是相互排斥的。两者都是临床 证明的，在同样的肿瘤系统中一些恶性细胞主要通过“解剖机制” 转移，其他通过“种子-土壤”机制。转移危及生命的本质使然，这一机制几乎所有的研究都必须在动物模型上做而不是人类试验者。然而，动物模型充其量只能 提供线索，以了解人类疾病。对于转移来说，动物模型的常规限 制进一步伴随着肿瘤细胞株经历的深远变化而越来越复杂。动
8、物 癌症模型要有临床意义，必须首先进行仔细的评估和完善。在这 背景下，研究转移更好的动物模型之一是小鼠B16-F1黑色素瘤， 它经常被用来研究转移，部分是因为它是可预见模式下的高转移 性。继注射到老鼠尾巴静脉中后，瘤B16-F1黑色素瘤细胞不断 转移到肺部。普拉特和拉兹，为了比较CP和MCP抗肿瘤转移 的潜力，在两个C57BL / 6小鼠实验中都使用这个系统。第一个 实验使用53只小鼠分成5组，第二个实验使用125小鼠分成3 组。经过17天后小鼠进行尸体解剖，计数在肺部的肿瘤菌落。 结果是明确的：CP不能阻止转移，而MCP阻止了 0.2毫升的注 射中浓度范围为0.05-0.50%的注射物的转移
9、。这一研究成功的证明了 MCP的反转移潜能。然而，仅仅一 次小鼠循环中对于癌细胞的管理不足以代表人类癌症患者的情 形。这样的病人是可能有一个或多个原发肿瘤，长时间在不同的 情况下扼杀了相当数量的细胞。更多关于MCP实验的结果表明， 这次小鼠实验进一步支持了临床MCP抗肿瘤转移的行为。拉兹和他的合作者也曾用邓宁大鼠前列腺模型做转移研究。 邓宁通过研究在雄性哥本哈根近交系大鼠身上发现的自发产生 的前列腺癌发现了这个转移模型。原发肿瘤的进化导致产生了一种有侵略性的癌细胞亚系叫做 MAT - LyLu （这里被称为 MLL）。把雄性大鼠注射入1万MLL细胞在27天内会导致可预 见性的死亡。转移开始于接
10、种后10-12天。如果原发肿瘤在此之 前被截肢从而移除，则动物不会死亡;如果截肢在12天后进行， 则40天后动物死于肺和淋巴结癌细胞转移。皮恩塔，拉兹和他们合作者用这一 MLL -哥本哈根大鼠 模型来评价口服MCP对抗转移的疗效。在第4天注射MLL细 胞后，群体被放在含有0.00%, 0.01%, 0.10%，或1.00%MCP 的饮用水中。第14天时将带有肿瘤的后肢麻醉截肢，肿瘤称重。 30天时动物被处死，MLL继发性肿瘤计数。口服的MCP没有影响大鼠原发肿瘤的生长。然而，MCP 抑制了转移。在这2组对照组（0.00%, 0.01%的MCP）中，16 只大鼠中的15只出现肺转移（第16只只有
11、淋巴结转移）。在接 受0.10%和1.0%MCP的大鼠组别中，每组差不多有一半没有转 移。此外，1.0%MCP组的肺部转移（P 0.001）和淋巴结（P 0.01） 明显少于其他对照组。MCP的有效浓度在先前的小鼠实验范围内下跌，当注射之 前与他们混合后，MCP能减少瘤B16-F1黑色素瘤细胞转移的可 行性。皮恩塔指出，“抑制体内转移的改良柑橘果胶浓度与抑制 体外粘附和菌落形成的改良柑橘果胶浓度是相似的。这可能反映 血液中的浓度可能需要与“体外”观测的类似。为了更好地评判 这些癌症转移临床实验的发现，探索细胞层次的MCP生物学作用机制是十分必要的。“适合”生物学：细胞表面的凝集素和转移癌症细胞
12、转移的“解剖力学”和“种子-土壤”假说都要 求癌细胞首先依附在他们被运送的新组织上，然后，他们必须稳 定和增殖以建立新的肿瘤病灶。为了能够依附，癌细胞必须有一 定的辨别特定类型宿主组织的能力。特定分子位于癌细胞的表 面，以确保这些功能。虽然正常细胞与非正常细胞之间识别的基 本流程相似，癌变细胞似乎有自己的具体表面形式，有利于特定 的识别宿主组织与他们生存兼容。细胞与细胞的识别因为分子的相互作用遵循“锁和钥匙” 一致的原则而出现，或者简单来说即“适合”这个概念。埃米 尔菲舍尔近一个世纪前首先倡导这个概念，来解释酶和底物溶 液中特定的相互作用。后来，由埃利希延伸，然后由莉莉，把概 念延伸到固体形式
13、细胞之间的相互作用。目前已知细胞表面识别 分子间的“适当”类型潜存于转移性肿瘤细胞和目标器官间的 互惠联合中。细胞间粘附“适当”的现代概念涉及两个细胞表面的主要组 成部分：富含碳水化合物的蛋白（糖蛋白）和缺乏碳水化合物的 蛋白（凝集素）识别现象的细节仍有待澄清，但它似乎与每个细 胞携带的成千上万的糖蛋白和外源凝集素分子的特征表面图案 相关。当一个细胞与另一个接触，糖蛋白糖固有模式的信息可以 被其他细胞的凝集素“识别”。然后两个细胞的多重“钥匙”可以同时被放进两者的多重“锁”识别发生了（见图1）。两种细 胞都发生了结构和功能的变化。两个细胞多种继续结合的选择： 他们可以继续成为一个更稳定，更密切
14、的联系；他们可以从对方 身上离开;或（在免疫细胞接触癌细胞或细菌的情况下），他们就 可以开始向对方进行敌对行动。有趣的是，淋巴细胞对于淋巴结 血管内皮细胞的“归位”是与转移密切相关的过程。有转移能力的恶性细胞表面的糖蛋白和外源凝集素分布格 局往往不同于正常细胞。两个亲转移凝集素已确定，分子量分别 约14500和34000 kDa。此外，具有高转移潜能的肿瘤细胞表面 往往携带更多的凝集素，虽然可能有这一趋势的例外。这些差异 是MCP阻止转移疗效的基础。瘤B16-F1细胞聚集的能力以及他们在体内转移的潜力有一 个一致的相关性聚集能力越强，则转移能力越强。通过他们 的研究，普拉特和拉兹发现CP增加了
15、细胞的聚集能力。这有助 于解释为什么共注射实验数据表明CP增加转移超出了控制范 围。相比之下，MCP阻止了肿瘤细胞聚集和减少了转移潜能。在这些瘤B16-F1聚集实验中，MCP几乎完全阻止了细胞的 聚集。这样的结果与MCP几乎完全抑制转移至小鼠肺部的结果 是一致的。此外，皮恩塔测量了 MLL细胞附着大鼠主动脉内皮 细胞的能力，一种通过血液循环刺激转移的试验。MCP被证明 是一个强有力的对MLL基因附着力的抑制剂。皮恩塔也在琼脂糖半固体培养基中培养MLL基因细胞来模拟细胞的增殖和建立新的转移灶的能力。这里MCP还阻止恶性 细胞集落形成，一个转移过程中的重要阶段，在浓度为 0.01-1.00%时。研
16、究者搜索一个针对半乳糖残基的凝集素的特定 MLL基因细胞表面，称为半乳糖苷酶凝集素或半乳糖凝集素， 并确定了它的存在。同样，瘤B16-F1黑色素瘤细胞表面也被发 现携带半乳糖凝集素。为了进一步确认这些实验结果与人类前列 腺癌症的相关性，皮恩塔等人还寻找了人类前列腺癌组织活检标 本中的半乳糖凝集素。他们在人类癌症标本中发现大量的半乳糖 凝集素。结论：MCP的前景与限制市售柑橘果胶（CP）可以使用一系列pH值的变化使之结构 改变，把大的，分支的，树型的分子变成更小的平均10,000kDa 的线性碎片。这种改良柑橘果胶由半乳糖残基富含的小型多糖组 成。有潜在转移性的黑色素瘤B16-F1，MLL基因，和许多其他 带有半乳糖凝集素的肿瘤线-找到半乳糖的细胞表面蛋白质。 MCP都阻止了小鼠和大鼠模型中细胞的转移。不像更大的CP多 糖，小分子M
