白细胞介素12及其抗肿瘤作用

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1、人重组白细胞介素 12 肿瘤免疫新药71一、丰原药业受让中科大人重组白细胞介素 12 新药事项2015 年 7 月 25 日，丰原药业（000153）与中国科学技 术大学就抗癌新药人重组白细胞介素-12 药物技术转让及后 继合作事宜正式签订关于白介素-12 新药技术成果转让的 备忘录。备忘录主要内容如下 : 1、双方同意中国科学技 术大学向公司转让人重组白细胞介素 -12 药物的科技成果 , 转让价格约 5000 万元（最终价格以资产评估结果为准）,具体 转让过程、价格及付款方式,将于评估结果出来后 1 个月内 另行签订转让合同。 2、双方同意以合作的方式完成后续包 括临床实验研究和获得新药证

2、书和生产证书的相关研究 ,具 体内容和方式将另行签订技术服务合同。 3、双方同意在合 适的时候,在中国科学技术大学先进技术研究院成立联合实 验室,共同推进相关新药研究和开发工作。二、中科大研究白细胞介素 12 肿瘤免疫领军核心人物（一）魏海明：教授，博士生导师。籍贯：安徽。山东 大学医学院免疫学专业博士毕业。现为中国科学技术大学生 命科学学院教授、博士生导师; 中国科学技术大学生命学院 实验动物中心主任 ,中国免疫学会英文会刊 Cellular & Molecular Immunology 编辑部主任。中国免疫学会终身会 员、理事，中国免疫学会基础免疫学专业委员会副主任，中 国抗癌协会肿瘤生物

3、治疗专业委员会委员，安徽省免疫学会 副理事长。2002 年以来为首承担参加了 9 项科研项目，其中 国家 863 课题 2 项，国家973 课题 2 项，国家自然科学基金 项目重点项目 1 项、面上项目2 项，国家新药创制重大专项 1 项，国家杰出青年科学基金 B 类 1 项（国内负责人 ）。近 5 年在 J Immunol，Plos Pathogens, J Allergy Clin Immunol， Hepatology，PNAS，J Hepatol 等杂志发表 SCI 论文 35 篇。 介导肝脏免疫损伤与再生的天然免疫识别及其调控机制 分别于 2007 年获中华医学科技一等奖，2008

4、年获国家自然 科学二等奖。主要研究兴趣：1. NK 细胞亚群与重要疾病发生发展的 关系：研究组织居留NK细胞（ThNK）与肝炎、哮喘、自身 免疫病等疾病的发生发展；研究 ThNK 与肿瘤免疫逃逸及肿 瘤免疫治疗的关系。2. 基于天然免疫的肿瘤生物治疗技术：研究以“预存免疫” 为基础的抗肿瘤“免疫化疗”方案及抗肿瘤药物白细胞介素 12 的研制。（二）田志刚：中国科技大学生命科学学院教授，博士 生导师。中国科学院“百人计划”获得者、国家杰出青年科 学基金获得者、国家基金委创新研究群体学术带头人。成就及荣誉：先后获省部级科技进步二等奖 3 项、三 等奖 8项。近年来共发表论文250余篇，英文刊物发表

5、论文 23篇，17篇收入SCI。在国内最先（1989年）综合系统地 引入肿瘤生物治疗学。1989 年创建国内第一家肿瘤生物治疗 研究机构（山东肿瘤生物治疗中心）并发起创建中国免疫学会肿瘤生物治疗分会并任副主任委员。建成国家卫生部 批准的首批细胞治疗实验室，探索出三套肿瘤生物治疗方 案并应用于临床。先后研制四类10余种单抗和PCR试剂盒。自1990年起开展基因工程药物研究，先后研制了 IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、SCF、leptin 等重组 产品，部分转让中试工艺。被称为“中国免疫第一人”。三、白细胞介素1 2及其抗肿瘤作用IL-12 是新近发现的一种细胞

6、因子，具有多种生物学活性，尤其是在抗肿瘤免疫和抗病毒免疫中有重要的作用。（一） IL-12 概况IL-12 主要来源于单核/巨噬细胞、抗原递呈细胞和 B 细 胞，是由相对分子质量为40X 103和35 X 103两个亚单位经 二硫键连接形成的异二聚体糖蛋白。相对分子质量70X103, 等电点介于pH 4.5pH 5.5。人p40和p35分别由两个基因 编码，p40基因定位于染色体5q31q33, p35基因定位于染 色体3p123q13.2 医学教育网整理发布。p35基因大于6 X103，而p40基因跨及20kb、至少有5个外显子。p40亚 单位与造血细胞生长因子受体的胞外部分同源 ,同源序列

7、包 括 4 个保守的 cys 和 WSXWS 主型框架。 p35 亚单位则与其他 富含a螺旋的细胞因子结构类似。人体内IL 12半衰期 3.3 小时，在 Pg 水平下仍有较强活性。IL12R 为一种细胞外 516 个氨基酸和细胞浆 91 个氨 基酸组成的I型跨膜蛋白，是造血生长因子受体超家族成 员。IL-12R由B1链和B2链构成1，有多种存在形式， 与IL-12有很高的亲和力。p40与IL-12 (32链结合，介导 P35与31链结合，后者发挥生物活性。IL-12R存在于激活 的 T 细胞以及静息或激活的 NK 细胞上， B 细胞和静息的 T 细 胞则没有 IL-12R 表达。IL-12 是

8、一种多活性细胞因子，其靶细胞是 T 细胞， NK 细胞和骨髓祖细胞。(1) IL-12能促进激活的T细胞和NK 细胞增殖，增强T细胞、NK细胞细胞毒活性并诱导其产生Y 干扰素(interferon-gamma,IFN- 丫)、3肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor beta TNF- 3 )等。(2)ILT2 在 Th1/Th2 应答平衡中有重要作用2 。 IL-12 可诱导 Tn 细 胞分化为 Th1 细胞，并刺激 Th1 细胞的发育和增殖，从而在 细胞介导免疫中发挥重要作用3。 IL-4 则与 IL-12 作用 相抑制，诱导 Tn 细胞分化为 Th2 并促进 Th2

9、细胞发育增殖， 两者共同调节 Th1/Th2 应答平衡。 IL-12 在 Th1/Th2 应答平 衡中作用机制是： I L-1 2 自身就是 Th1 的激动剂和 Th2 的抑 制剂，有直接的作用；IL-12还通过诱导NK细胞和T细胞产 生IFN- 丫间接调节Th1/Th2应答平衡4。IFN- 丫能诱导 IL-12R (32链表达，对抗IL-4对IL-12R (32链表达的作用， 从而增强 Th1 应答5。 (3) IL-12 亚单位的作用。 IL-12 p40 亚单位可单独存在，二个p40形成二聚体(p40) 2。p70代 表了全部已知 IL-12 生物学活性； p40、(p40)2 可拮抗

10、p70 的生物学活性，其中(p40) 2是p70强有力的竞争拮抗剂， 作用强度为p40的2550倍，其机制是竞争IL-12R (3 2链6。 p40：p70 的比例是可变的， p40 可在 p70 缺乏的情 况下分泌，并调节 p70 的生物活性。最近， Joseph 等7 研究发现，在体内同种抗原特异性的 Th1 致敏作用中， p40 可替代p70的作用，(p40) 2可增强CD8+Th1应答而不是拮 抗作用，还发现体内Th1增殖可不依赖于IL-12和IFN-y发 生，认为可能存在着另一种新的致敏途径。IL-12 的网络性已成为当前的一个新的研究热点。目前 研究表明：L-12可与亚适剂量的IL

11、-2协同诱导T细胞增殖， 增强 CTL 细胞毒活性以及促进 T 细胞 NK 细胞产生 IFN-y、 TNF-3等，还诱导LAK细胞活性。IL-12与IL-2的协同作用 可能是通过IL-2R的表达实现的，对于纯化的CD56+细胞， IL-12 单独即可诱导 IL-2R 的高水平表达， IL-2 也可诱导 IL-12R 表达的增强，这种 IL-12 介导的 IL-2R 表达上调与 IL-2 介导的 IL-12R 表达上调相互促进，增强了细胞对这两 种因子的应答。然而，IL-12对高剂量IL-2所引起的NK细 胞、CD8+细胞和T细胞系的增殖反应却起抑制作用】8。IL-12 与 IL-2 联用可产生

12、协同抗癌效果9。最近的研究 还发现，低剂量的 IL-2 皮下注射可以诱生 IL-1210。 IL-12 与 IL-4 在调节 Th1/Th2 应答平衡中是相互拮抗的一对细胞 因子，但两者可协同诱导 LAK 细胞增殖。 IL-12 与 IL-7 对 T 细胞活化有协同作用。IL-12可诱生IFN-y, IFN-y反过来 又可促进IL-12产生。丨L-10、TGF-B、PGE2等可抑制IL-12 的产生11 。 IL-12 与 IL-18 有协同抗癌作用12。总 之， IL-12 的网络性十分复杂，有待于进一步深入研究。(二) IL-12抗肿瘤作用机制IL-12 抗肿瘤作用是由其生物活性决定的：(

13、1 )IL-12 可通过对淋巴细胞和非淋巴细胞直接或间接的作用改变宿 主-肿瘤关系2；(2)使 MHC 表达上调13；(3)可通 过加强 CD4+T 细胞向 Th1 细胞分化，刺激 Th1 细胞发育和增 殖增强细胞免疫3；(4)能促进 T 细胞、 NK 细胞的分化和 增殖，增强 CTL、 NK 细胞和巨噬细胞细胞毒活性并产生 IFN- Y等。这些生物学活性为IL-12治疗肿瘤提供了理论依据。IL-12 的抗肿瘤机制是当前研究的热点。目前其研究结果基 本倾向于以下观点。1 通过调节 T 细胞介导细胞免疫发挥抗肿瘤作用：IL-12 诱导 Tn 细胞向 Th1 细胞分化，并促进 Th1 细胞发育和

14、增殖，Thl细胞进一步分泌IL-2和IFN-y等细胞因子，辅 助CTL细胞发挥杀伤功能，从而起到抗肿瘤作用。Brunda等 研究发现，经抗唾液酸抗体 GM1 处理去除 NK 细胞的小鼠在 接种瘤细胞后， IL-12 仍能有效抑制瘤细胞生长及减少转移 结节数目，说明 NK 细胞并非 IL-2 抗肿瘤作用所必需。而 IL-12 的抗瘤效应在裸鼠体内大大降低，说明 T 细胞参与了 IL-12 的抗瘤作用。2通过诱生IFN-y介导抗肿瘤效应：IL-12能诱导T 细胞，NK细胞产生IFN-y。IL-12诱导NKI.I+TCRintT细胞 发挥强大的细胞毒作用，产生大剂量的 IFN-y14。 IFN- Y

15、可能是介导IL-12发挥抗肿瘤效应的重要次级因子。业已 证明,IFN-y涉及多种抗瘤机制，包括IFN-y与TNF- a相 关的直接的细胞毒作用，诱导细胞慢性增殖，诱导 NO 产生， 抑制血管生成等。Vizier等15研究发现:IL-12可抑制 鼠血管肉瘤生长，降低肿瘤所致的鼠死亡率，其治疗效果呈剂量依赖性，其抗瘤作用与细胞免疫活性无关。 IL-12 注射 后鼠血清IFN- Y水平明显升高，用抗体阻断IFN- Y后，ILT2 抗瘤作用被阻断，因而认为IFN-y对IL-12抗肿瘤免疫有非 常重要的中介作用。但单独给予IFN-y无抗肿瘤效应，这表 明，除IFN-y 外, IL-12的参与是必需的。3

16、通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用 16，17：血管生成在实体瘤的生长和转移中起着重要作用 ,若没有足够 的血液供应，肿瘤的直径不会超过2 mm,不会继续生长或转 移。近年来，IL-12抑制血管生成的机制引起了国外学者广 泛重视。Voest等16发现IL-12腹腔注射可抑制角膜血 管对碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）的增生反应。同样IFN- Y腹腔注射亦有类似IL-12的明显抑制角膜血管生成的效 应。这种效应可被IFN-y抗体阻断，因此认为IL-12的抗血 管的作用是由其诱生的IFN-y在其中起重要作用，并认为 IFN-y抗血管生成作用与INF-y早期基因IP-10有关。后来 的研究进一步证明:IL-12的抗血管生成作用是通过IFN-y 诱生的蛋白10 （IP-10）介导的，IPT0是一个重要的化学 因子，在体内有抑制血管生