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1、注射用泮托拉唑钠质量对比分析报告 上海医药工业研究院注射用泮托拉唑钠质量对比分析报告上海医药工业研究院二一三年五月9目 录概 述1一、质量标准对比分析2二、检测结果与统计分析2三、风险评估8四、总体评价9附件1 注射用泮托拉唑钠样品情况10附件2 注射用泮托拉唑钠碱度测定结果11附件3 注射用泮托拉唑钠溶液的澄清度与颜色测定结果12附件4 注射用泮托拉唑钠水分测定结果15附件5 注射用泮托拉唑钠有关物质16附件6 注射用泮托拉唑钠含量测定结果18附件7 注射用泮托拉唑钠风险评估19概 述泮托拉唑钠（Pantoprazole sodium）是继奥美拉唑钠、兰索拉唑钠之后的新一代质子泵抑制剂，化学
2、名：5-二氟甲氧基-2-（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）-甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐一水物或倍半水物，分子式：C16H14F2N3NaO4SH2O或C16H14F2N3NaO4S1 1/2 H2O；该药是苯并咪唑类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解变色。泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司【2007年被瑞士奈科明有限公司（Nycomed GmbH收购，以下简称“奈科明”；2011年奈科明公司被武田制药有限公司（Takeda GmbH）收购）】首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克（Pantoloc），其粉针剂于199
3、8年12月30日在我国获得行政保护。注射用泮托拉唑钠现行国家标准收载于中国药典2010年版第一增补本，改进了有关物质检测方法，提高了杂质限度要求；提升了对药品质量可控性、有效性的技术保障；与进口药品注册标准JX20070162相比，检测项目、检测方法基本一致，限度互有差异，其中水分限度、杂质总量限度要求更为严格。重要质控项目分析检测和统计分析结果显示，亚太药业12批样品之间的酸碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果无显著差异，其产品具有良好的批内、批间均一性及稳定性；与原研奈科明公司潘妥洛克相比，溶液的澄清度与颜色结果较好，杂质个数较少、杂质总量较低，其余质量指标均无
4、显著差异。参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方法，依据中国药典2010年版第一增补本标准评估，批质量风险指数为3441，企业单品种质量风险指数为39；奈科明公司原研产品质量风险指数结果：批质量风险指数为4958，企业单品种质量风险指数为53。从质量标准对比分析、样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业产品执行的药品注册标准较完善，有利于产品的质量控制；其产品均一、稳定；质量不低于原研奈科明公司潘妥洛克，达到国际先进水平。一、质量标准对比分析注射用泮托拉唑钠现行国家标准收载于中国药典2010年版第一增补本，在原国家标准WS1-(X-076)-2003Z的
5、基础上，改进了有关物质检测方法，提高了杂质限度要求；与奈科明有限公司（Nycomed GmbH，以下简称“奈科明”）原研产品“潘妥洛克”执行的进口药品注册标准JX20070162相比，检测项目、检测方法基本一致，限度要求互有差异（详见表1）。表1 注射用泮托拉唑钠质量标准比较检验项目中国药典2010年版第一增补本进口药品注册标准JX20070162碱度pH值应为9.511.0pH值应为9.010.5溶液的澄清度不得比1号浊度标准液更浓不得比1号浊度标准液更浓溶液的颜色不得比黄绿色2号标准比色液更深不得比B5标准比色液（欧洲药典5.0）更深水分不得过4.0%不得过5.0%有关物质HPLC法，梯度
6、洗脱，自身对照法，限度：单个杂质0.5%，杂质总和1.0%。HPLC法，梯度洗脱，加校正因子的自身对照法，限度：杂质B8810-0441.5%（相对相应因子1.0），其他单个杂质0.2%，杂质总和3.0%。装量差异应符合中国药典规定应符合中国药典规定含量测定HPLC法，含泮托拉唑钠按泮托拉唑（C16H14F2N3NaO4S）计应为标示量的90.0%110.0%。HPLC法，含泮托拉唑钠按泮托拉唑（C16H14F2N3NaO4S）计应为标示量的90.0%105.0%。二、检测结果与统计分析为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对亚太药业12批样品和奈科明公司潘妥洛克3批样品（
7、详见附件1）的碱度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、水分、装量差异、含量测定等重要且具有统计学意义的质控项目进行了检测，并对检测结果进行统计分析，现将具体情况报告如下：1、碱度。亚太药业12批样品的pH值为10.0010.14，均值为10.07，极差为0.14，批间无显著差异，符合进口药品注册标准JX20070162“9.010.5”和中国药典2010年版第一增补本标准“9.511.0”规定。奈科明公司潘妥洛克3批样品pH值为9.9310.02，均值为9.97，极差为0.09，两公司产品pH值测定结果的单因素方差分析结果显示无显著差异（见图1，样品检测结果详见附件2）。图2 亚太药业与辉瑞公司产
8、品酸碱度测定结果比较图2、溶液的澄清度与颜色。亚太药业12批样品与奈科明公司潘妥洛克3批样品均澄清无色。为了使该项测定结果更加客观和准确，进一步采用紫外-可见分光光度法在550nm与440nm波长处测定样品的吸光度以表征样品的澄清度与颜色。澄清度：亚太药业12批样品与奈科明公司潘妥洛克3批样品的澄清度（吸光度）测定值均小于1号浊度标准液测定值0.0465，对各批5支样品的测定结果进行单因素方差分析，亚太药业12批样品之间无显著差异，奈科明公司潘妥洛克样品澄清度（吸光度）测定值较大（见图3）； 颜色：亚太药业12批样品与奈科明公司潘妥洛克3批样品的颜色（吸光度）测定值均小于黄色1号标准比色液测定
9、值0.0649，对各批5支样品的测定结果进行单因素方差分析，亚太药业12批样品之间无显著差异，奈科明公司潘妥洛克样品澄清度（吸光度）测定值较大（见图4，详见附件3）。3、水分。亚太药业12批样品水分测定结果为2.13%2.43%，均值为2.26%，极差为0.30%，批间无显著差异，符合进口药品注册标准JX20070162“不得过5.0%”和中国药典2010年版第一增补本标准“不得过4.0%”规定。奈科明公司潘妥洛克3批样品水分测定结果为2.46%3.10%，均值为2.75%（见图5，样品检测结果详见附件4）。图3 溶液澄清度测定结果比较图图4 溶液颜色测定结果比较图图5 亚太药业与奈科明公司潘
10、妥洛克水分测定结果比较图4、有关物质。亚太药业12批样品均检出4个杂质：杂质4、杂质5、杂质7、杂质8，按自身对照法计算，杂质总量为0.11%0.13%，均值为0.12%，极差为0.02%，批间无显著差异（见图6、图7）。奈科明公司3批样品共检出8个杂质：杂质1、杂质2、杂质3、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9，杂质总量为0.21%0.31%，均值为0.25%，极差为0.11%（见图8）。亚太药业产品与奈科明公司原研产品相比，杂质个数较少，杂质总量较低（见图9、图10）。根据美国药典35版1和英国药典2010 版2及相关文献3-5报道的内容推断杂质5为杂质C（BP 2010），杂质7为杂
11、质D或F，杂质8为杂质F或D；杂质7与杂质8为进口药品注册标准JX20070162中收载的杂质B8810-044，是泮托拉唑的主要降解产物，其互为异构体，当HPLC系统分离效果很好时，就可分出两个峰；其他未知杂质含量均低于ICH Q3中杂质报告限度要求，可以认为其得到了合理的控制（详见附件5）。图6 亚太药业产品有关物质检查色谱图图7 亚太药业产品杂质含量比较图图8 奈科明公司产品有关物质检查色谱图图9 亚太药业产品与奈科明公司产品有关物质检查色谱图比较图10 亚太药业产品与奈科明公司产品杂质总量比较图5、装量差异。亚太药业12批样品装量差异检查结果均符合规定，批间无显著差异（见图11）；12
12、批样品的装量RSD（以5支样品装量的RSD表征装量均一性）在0.78%1.93%之间。奈科明公司3批样品装量差异检查结果均符合规定。图11 亚太药业产品装量差异测定结果比较图6、含量。亚太药业12批样品的绝对含量测定结果为46.26%46.84%，均值为46.50%，极差0.58%，变异系数为0.46%，批间无显著差异，说明其产品原辅料投料比均一；其标示含量测定结果为97.14%99.19%，均值为98.06%，极差2.05%，变异系数为0.54%，批间无显著差异，符合进口药品注册标准JX20070162“应为标示量的90.0%105.0%”和中国药典2010年版第一增补本标准“应为标示量的9
13、0.0%110.0%”规定（见图12、图13）。奈科明公司3批样品含量测定结果为98.49%98.95%（详见附件6）。图12 亚太药业产品绝对含量测定结果比较图图13 亚太药业产品标示含量测定结果比较图三、风险评估参照国家评价性抽验药品质量风险评估方案6，结合产品特性与样品检验结果，拟定风险评估项目及权重系数（详见附件7），将进入风险评估项目数据代入相应公式进行计算处理。依据中国药典2010年版第一增补本标准评估，亚太药业产品质量风险指数结果：批质量风险指数为3441，企业单品种质量风险指数为39；奈科明公司原研产品质量风险指数结果：批质量风险指数为4958，企业单品种质量风险指数为53（见
14、图14）。图15 亚太药业与奈科明公司产品风险评估结果比较图四、总体评价注射用泮托拉唑钠现行国家标准收载于中国药典2010年版第一增补本，在原国家标准WS1-(X-076)-2003Z的基础上，改进了有关物质检测方法，提高了杂质限度，提升了对药品质量可控性、有效性的技术保障；与进口药品注册标准JX20070162相比，检测项目、检测方法基本一致，限度互有差异，其中水分限度、杂质总量限度要求更为严格。从样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业12批样品之间的酸碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果均无显著差异，其产品具有良好的批内、批间均一性和稳定性；与奈科明
15、公司原研产品相比，溶液的澄清度与颜色结果较好，杂质个数较少、杂质总量较低，产品批质量风险指数、企业单品种质量风险指数均较低。综合上述分析，亚太药业生产的注射用泮托拉唑钠质量可控、均一、稳定，质量不低于原研奈科明公司潘妥洛克产品，达到国际先进水平。对临床使用具有重要意义。参考文献【1】美国药典35版.【2】英国药典2010版.【3】USP：Pantoprazole Tablets Summary Validation Report，February 28，2013.【4】王婧斯，李桂龙，王成港等. 泮托拉唑钠有关物质分析方法的比较. 药物评价研究. 2012，35（2）：109-112.【5】李玉兰，李 军，王庆和. 泮托拉唑有关物质及对映体的分离.
