糖尿病药物治疗

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1、糖尿病药物治疗 开始口服药治疗时患者是否肥胖是主要的考虑因素超重和肥胖者首选二甲双胍治疗 诊断时HbA1c9的患者可以开始口服药联合治疗或使用胰岛素 多数使用胰岛素治疗者待高血糖被控制后可转为口服药治疗 应积极根据血糖和糖化血红蛋白水平及时调整药物的剂量和种类以期在诊断后的六个月内到达HbA1c 65的目标 当血糖控制不佳HbA1c在9-10或更高的水平应主要加强对空腹血糖的控制并根据空腹血糖调整用药当空腹血糖改善HbA1c在 7水平时如空腹血糖控制满意应加强餐后血糖监测和加强餐后血糖控制的措施 调整药物治疗方案前应充分考虑以下因素患者是否严格可能控制饮食及进行运动治疗患者对当前药物治疗的顺应

2、性如何是否存在感染应激等情况 当经过精细调整多种口服药联合治疗HbA1c仍70mmoll时应开始胰岛素治疗 口服药物失效后可开始口服和胰岛素的联合治疗可保存口服药物常用的起始胰岛素治疗方案是睡前加上根底胰岛素中效或长效胰岛素根据空腹血糖的监测结果调整胰岛素的用量起始的胰岛素用量可从10个单位开始或每公斤体重02个单位也可以采用预混胰岛素在早餐前和晚餐前注射起始的胰岛素剂量一般为04-06 Ukg体重日按11的比例分配到早餐前和晚餐前根据空腹和晚餐前血糖调整胰岛素用量 如根底胰岛素或预混胰岛素和口服药的联合治疗方案不能使血糖得到满意控制应建议患者到综合医院内分泌科进行胰岛素的强化治疗根底胰岛素餐

3、前胰岛素治疗方案 2021ADAEASD共识及ADA指南也提出当生活方式干预1种OAD控制不佳时加用根底胰岛素是首选的充分验证的核心治疗同时对于其他几种OAD治疗无效的患者添加根底胰岛素的治疗仍然是首选可见添加根底胰岛素不仅是1个OAD控制不佳时的起始方案同时多种OAD控制不佳时的拯救方案 早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药Galega山羊豆具有缓解糖尿病患者多尿减少尿糖的作用Galega在欧洲又叫法国紫丁香French Lilac最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳这种植物中其实就富含胍类成分其后人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用而甲状旁腺具有调节胍代谢的作用甲状旁腺切除

4、后胍水平升高由此人们认识到胍类和降血糖有一定的联系1918年科学家从French Lilac中提取了胍类物质但因为肝毒性太大而无法在临床使用19202150年期间许多的胍类衍生物相继被合成出来先后开发了苯乙双胍丁双胍和二甲双胍等多种化合物 药理作用胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖增强机体对胰岛素的敏感性加强外周组织 肌肉 对葡萄糖的摄取 二甲双胍可以使HbA1c下降1-2有使体重下降的趋势UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率此外双胍类药物还可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2

5、型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药 副作用常常引起胃肠道不适等副作用 单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒 使用考前须知肾功能不全 血肌酐水平男性 15mgdL女性 14mgdL或肾小球滤过率 60mlmin173m2 急性慢性酸中毒心肝肺疾病伴缺氧酸中毒倾向严重感染严重缺氧或接受大手术的患者妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时应暂时停用二甲双胍 老年人使用时应更注意适应症禁忌症副作用 药理作用胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖增强机体对

6、胰岛素的敏感性加强外周组织 肌肉 对葡萄糖的摄取 二甲双胍可以使HbA1c下降1-2有使体重下降的趋势UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率此外双胍类药物还可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药 副作用常常引起胃肠道不适等副作用 单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒 使用考前须知肾功能不全 血肌酐水平男性 15mgdL女性 14mg

7、dL或肾小球滤过率 60mlmin173m2 急性慢性酸中毒心肝肺疾病伴缺氧酸中毒倾向严重感染严重缺氧或接受大手术的患者妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时应暂时停用二甲双胍 老年人使用时应更注意适应症禁忌症副作用 1942年的春天一位法国的蒙彼利埃临床医学院的科学家Marcel Janbon在对一种磺胺类药物2254RP治疗伤寒发烧的药物进行有效性评估时发现一些患者发生无法解释的死亡进一步研究发现这种药物可导致低血糖 1942年6月Auguste Loubatires再次证实这种副作用并着手进行了机制研究他发现2254RP可以降低正常狗的血糖这种降低血糖的作用不受迷走神经切断和局部胰腺切除的影响

8、但是如果胰腺全切那么作用消失降糖的能力与药物的浓度相关但是如果将此药直接注入胰腺动脉即使非常小的浓度也可以导致显著的作用因此意识到2254RP是通过直接作用于B细胞促进了胰岛素的释放 1946年Loubatires发表文章提出这种药物可以用于治疗一些以胰岛素分泌缺乏为特点的糖尿病 1954年的春天相同的故事发生在柏林Franke和Fuchs发现了一种新的磺胺类抗菌药氨磺丁脲也具有降糖作用并应用于不需要胰岛素治疗的成年糖尿病患者获得成功很快合成了甲苯磺丁脲没有抗菌作用只有显著的降糖作用大量的临床研究开始进展 1966年第二代磺脲格列本脲研发成功 磺脲类开展史 发现磺脲类药物有降血糖的作用始于60

9、年前的法国1942年医学院的 负责评估磺胺类药物2254 化合物在伤寒病治疗中的作用这种化合物也称为 57或是1941年由和合成当时发现它对伤寒杆菌有轻度的抑制作用但用药后却发现一些患者出现不明原因死亡通过研究及其同事终于发现死亡原因是2254 有降低血糖的作用1942年6月 通过实验证实了这种副作用并进一步深入研究了磺脲类药物降低血糖的机制 1954年的春天柏林发生了类似的现象当时和等注意到有一类新研制的磺胺类药物在治疗各种细菌感染时能导致患者血糖降低这种化合物称为 55或氨磺丁脲这种降糖作用在正常人体中被发现经过动物实验证实并迅速在糖尿病患者中得到验证研究发现氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰

10、岛素治疗的糖尿病患者的血糖和尿糖不久人工合成了甲苯磺丁脲并发现虽然它没有抗菌作用但却有明显的降血糖作用大量的实验和临床研究证明甲苯磺丁脲对于治疗2型糖尿病非常有效格列本脲作为第二代磺脲类药物中第一个更有效的降糖药物于1966年开始在临床应用 不久人工合成了甲苯磺丁脲没有抗菌作用只有显著的降糖作用大量的临床研究开始进展我们可以看出第一代的磺脲类药物的产生开发了第一种口服降糖药物使T2DM从单纯的打胰岛素针治疗模式中解脱出来具有它一定的历史意义同时在大量的临床研究和临床应用的检验也发现其应用疗效和平安性方面的缺陷 氯磺丙脲是第一代磺脲类药物被世人广泛应用近40年有很强的降糖效果由于其血浆半衰期较长

11、严重而持久的低血糖发生率较高在老年人尤为明显其他副作用有水储留伴低钠血症和酒精诱发的面部潮红副作用较多3引起血压升高等问题 所以现在极少使用科学家在此根底上开始研发出副作用较少的第二代磺脲类药物 1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今它们包括格列本脲格列吡嗪格列齐特格列喹酮格列波脲格列美脲第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比拟前者对磺脲类受体 SUR 的亲和力低脂溶性差细胞膜的通透性差需口服较大剂量 数百数千毫克 才能到达相同的降糖效果另一方面第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物其所引起的低血糖反响及其他不良反响的发生率高因而现在第一代磺脲类药物临床使用

12、较少目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲格列美脲格列吡嗪控释剂格列齐特格列齐特缓释片为中长效制剂降糖作用较强格列喹酮格列吡嗪普通剂型属短效制剂作用时间较短大局部磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄 总的来说二代磺脲比一代磺脲疗效相同的情况下减少了一些不良反响的发生但仍未完全解决严重低血糖和体重增加的问题这引起科学家的进一步探索 主要不良反响都是药物对胰岛素分泌的刺激不能符合生理需要的结果 SUR1为B细胞膜上的磺脲受体1亚单位其命名初期是发现磺脲类药物的受体结合位点后来发现除磺脲基团以外有些基团也能与之快速结合如氯茴苯酸上的结构但还是源用以前的名字称为SUR1 1976年Karl Thomae G

13、mbH博士为克服磺脲的缺乏主要是低血糖开始着手研究理想的非磺脲类的胰岛素促泌剂此时一种氯茴苯酸HB699进入视线其可以通过与SUR1结合阻断K-ATP通道而快速刺激胰岛素的分泌但是降糖能力较弱 一个突破是他们意识到氯茴苯酸中CONH的结构可以逆转变为NHCO 进一步的结构优化建立在假定NHCOCOOH 为磺脲受体的2个结合位点上展开 此后GrissHurnausSauter和Grell等博士们对此成分进行了大量的探索性尝试寻找结构修饰最优化先后合成了超过1000种的衍生物成分截至1984年从中筛出5个优秀的结构式BXDF 446BXDF 591AGDD 1446AZDF 265AGEE8619

14、84年1985年通过内部合成发现AGEE388 也是一种候补研究的最正确结构 1985年确立了AGEE388作为最正确候选剂进一步发现AGEE388的降糖活性来自S-异构体因此将消旋体的AGEE388仅保存S-异构体这就是今天的瑞格列奈 诺和龙没有磺脲基团在氯茴苯酸的根底上经过反复修饰而成最终造就了独特的受体亲和力和药代动力学 A MEDLINE search was performed to identify all English-language reports of unique randomized controlled clinical trials involving recen

15、tly available oral agents for type 2 diabetes Equivalent efficacy is usually demonstrated when different agents are compared with one another in the same study population When they are used in combination there are additional glycaemic benefits Long-term vascular risk reduction has been demonstrated

16、 only with sulfonylureas and metformin With few exceptions the available oral antidiabetic agents are equally effective at lowering glucose concentrations Their mechanisms of action are different however and as a result they appear to have distinct metabolic effects These are reflected in their adverse effect profiles and their effect